الطريق الاصطناعي للتروفينيتيد

1 、 مقدمة المشروع

تروفينيتيدهو دواء تم تطويره بشكل مشترك من قبل شركة Neuren Pharmaceuticals وشركة Acadia Pharmaceuticals لعلاج اضطرابات النمو العصبي النادرة لدى الأطفال. في مارس 2023، حصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لاستخدامه في المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين عامين وما فوق والذين يعانون من متلازمة ريت (بما في ذلك البالغين والأطفال).

تنجم متلازمة التخلف في الغالب عن طفرات فقدان الوظيفة في الجين المرتبط بالأكسجين الذي يشفر بروتين ربط ميثيل CpG 2 (MeCP2). يعمل MeCP2 كمنظم نسخي مهم وهو ضروري لتطوير الجهاز العصبي الطبيعي. Trifenanide هو نظير اصطناعي يتم تناوله عن طريق الفم لجلايسين-برولين-غلوتامات (GPE)، وهو مستقلب ثلاثي الببتيد N- الطرفي لعامل النمو الشبيه بالأنسولين -1 (IGF-1). أظهرت الدراسات أن GPE يمكن أن يعكس جزئيًا الأعراض المشابهة للتخلف في نماذج الفئران التي تعاني من نقص MeCP2، وتم تطوير ثلاثي فينانيد لتحسين الخواص الحركية الدوائية لـ GPE.

MالجزيئيFormula：C13H21N3O6

الوزن الجزيئي:315.32。

CAS：853400-76-7 

الاسم الكيميائي：(S) -2- ((S) -1- (2-أمينو أسيتيل) -2-ميثيل بيروليدين-2-كربوكساميدو) حمض الجلوتاريك

2 、الطريق الاصطناعية

حتى الآن، تم نشر العديد من الدراسات فيما يتعلق بإعداد التروفيتيد، باستخدام استراتيجيات مجموعة الحماية المختلفة غير المناسبة للإنتاج على نطاق واسع بسبب التحديات في اختيار الكاشف وتنقية العمود الكروماتوغرافي. تقترح شركة نيورين طريقًا تركيبيًا أكثر جدوى يستخدم حماية/إزالة حماية السيلان في الموقع أثناء خطوة الوسط، وبالتالي تجنب تدهور المنتج الناتج عن إزالة مجموعة الحماية.

الخطوة 1: تم تنشيط جلايسين Cbz باستخدام هيدروكسي سوسينيميد وEDCI؛ يترسب المنتج من خليط التفاعل بنسبة 84%.

الخطوة 2: أولاً، تمت حماية الحمض الكربوكسيلي للمركب 8.4 بواسطة السيلانيزيشن في الموقع باستخدام N-ميثيل-ن-تريميثيلسيليلاسيتاميد؛ ثم تم تكثيفه مع الإستر المنشط للمركب 8.3؛ وأخيرا، تم إزالة حماية استر سيلاني، مما أسفر عن عائد قدره 79٪.

الخطوة 3: استخدم إيثيل 2-أوكسي ميثيل سيانات (أوكسيما بيور) وEDCI لتنشيط حمض الكربوكسيل في الموضع 8.6، وقم بالتنفيذ في الموقع烷تحليل حمض الكربوكسيل في الموضع 8.7 مع N-ميثيل-ن-تريميثيلسيليلاسيتاميد، يليه تكثيف الأميد.

الخطوة 4: استخدم Pd/C والهيدروجين لإزالة مجموعة الحماية Cbz؛ حل تروفينوبيبتيد في مرحلة مائية والحصول على API الهدف عن طريق التجفيف بالرش، مع عائد قدره 90٪.

3 、مراجع

[1] بلاور، سي؛ بيترسون، م. شو، J. M.؛ بونار، J. A.؛ مونيوت، إ.د.ف.ب.؛ بوسمان، م.ب.ك.؛ بيتي، سي. ديكروس، KWL؛ أيوب، م. تركيبات تروفينتيد. طلب البراءة 2021026066، 2021.

ملاحظة خاصة: هذه المقالة ليست بمثابة نصيحة طبية لاستخدام الدواء. يجب أن تتبع إدارة الدواء المحددة تعليمات الطبيب.

4 、اتصل بنا

الهاتف: +86-18986204913

هاتف: +86-027-83338163

البريد الإلكتروني: info@cosperpharma.com