أخبار الصناعة

كشفت شركة Merck، بالتعاون مع Huanquan وConquer Biotech، علنًا عن التوليف الكامل لـ MK-0616، وهو مثبط PCSK9 الببتيد كبير الحلقات عن طريق الفم الأول من نوعه لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية. وفي مواجهة التعقيد الهيكلي، طور الفريق طريقًا قابلاً للتطوير من خلال التحسين متعدد الأجيال - مما أدى إلى تقليل الخطوات من 63 إلى 43 والتسلسل الخطي من 28 إلى 21 خطوة. وتشمل الابتكارات الرئيسية التحفيز الحيوي (KRED، TrpB، الهيدروكسيلاز)، والتنقية المعتمدة على التبلور (تجنب اللوني)، واستراتيجيات مجموعة الحماية المتعامدة. تحقق عملية الجيل الثاني تحسينًا في الإنتاجية بما يقرب من 1000 مرة، مما يتيح إنتاجًا على نطاق طن مع خفض التكاليف بشكل كبير، مما يضع معيارًا لتخليق الببتيد الحلقي الكبير المعقد.

يعد اختيار العوامل المخلبية للنويدات المشعة المستهدفة علمًا دقيقًا يتمحور حول مطابقة النويدات المشعة، والمخلب، وناقل الاستهداف. توفر العوامل الحلقية الكبيرة الكلاسيكية مثل DOTA ثباتًا استثنائيًا للنويدات المشعة متوسطة الحجم مثل ¹⁷⁷Lu، وتُستخدم في الأدوية المعتمدة مثل Lutathera وPluvicto. بالنسبة للنظائر الأكبر حجمًا التي ينبعث منها ألفا مثل ²²⁵Ac، فإن المخالب الجديدة مثل Macropa تظهر "انتقائية الحجم العكسي" للحصول على تعقيد فائق. يتيح التصميم ثنائي الوظيفة الارتباط التساهمي بالأجسام المضادة أو الببتيدات، في حين أن الاستقرار العالي في الجسم الحي يعد أمرًا بالغ الأهمية للسلامة. تمهد الأبحاث الناشئة، بما في ذلك المخالب الانتقائية مزدوجة الحجم، الطريق للتطبيقات العلاجية المتكاملة.

تقنية الانصهار هي استراتيجية مبتكرة لتطوير الأدوية تعمل على تحسين الخواص الفيزيائية والكيميائية للمكونات الصيدلانية الفعالة (APIs) دون تغيير تركيبها الكيميائي. من خلال تشكيل بلورات مشتركة مع بروابط مناسبة، يعزز هذا النهج قابلية الذوبان والاستقرار والتوافر البيولوجي، مما يتيح تأثيرات علاجية تآزرية ويقلل السمية. كما أنها توفر مسارًا عمليًا لتجاوز حواجز براءات الاختراع، حيث يمكن للبلورات المشتركة أن تكون مؤهلة ككيانات جديدة لحماية براءات الاختراع. ومن الجدير بالذكر أن إدارة الغذاء والدواء قد تصنف منتجات الكريستال المشترك التي تحتوي على واجهات برمجة التطبيقات المعتمدة بالفعل كأشكال جرعات جديدة بموجب القسم 505 (ب) (2)، مما قد يؤدي إلى تبسيط متطلبات التجارب السريرية. وتُظهِر الأمثلة الناجحة مثل إنتريستو التي تنتجها شركة نوفارتيس الإمكانات التجارية الكبيرة لهذه التكنولوجيا.

تعرض هذه الوثيقة ستة وسيطات الببتيد الصيدلانية الرئيسية المستخدمة على نطاق واسع في البحث والتطوير: MOTS-C، وBPC-157، وPinealon، وEpitalon، وTB-500، وGHK-Cu. يغطي كل إدخال الصيغة الجزيئية، ورقم CAS، والوزن الجزيئي، إلى جانب الوظائف البيولوجية التي تتراوح من التأثيرات المضادة للشيخوخة ومضادات الأكسدة إلى التئام الجروح وتحسين حساسية الأنسولين. يلخص التقرير أيضًا أصول أبحاثهم الأصلية، وحالة التجارب السريرية الحالية، وطرق التوليف القياسية، وفي المقام الأول تخليق الببتيد في المرحلة الصلبة (SPPS). تمثل هذه الببتيدات شريحة متنامية من أبحاث المستحضرات الصيدلانية الحيوية ذات التطبيقات العلاجية والتجميلية المحتملة.

فيما يلي ملخص موجز باللغة الإنجليزية مكون من 130 كلمة استنادًا إلى المستند: --- Tirzepatide هو ناهض مزدوج لمستقبلات GIP/GLP-1 تم تطويره بواسطة Eli Lilly لعلاج مرض السكري والتهاب الكبد الدهني غير الكحولي وإدارة الوزن المزمن، مع نصف عمر يبلغ 116.7 ساعة وتخفيض الوزن بنسبة تصل إلى 21% في التجارب. يشتمل العمود الفقري الببتيد المكون من 39 حمضًا أمينيًا على بقايا حمض أميني أيزوبيوتيريك غير طبيعي وسلسلة جانبية في Lys20. للتغلب على مشكلات الإنتاج المنخفض والنقاء الخاصة بتخليق الطور الصلب التقليدي للببتيدات الكبيرة، اعتمدت شركة ليلي استراتيجية SPPS/LPPS الهجينة. تم تصنيع أربع أجزاء عالية النقاء (97.5-99.5%) عبر SPPS، ثم اقترنت بشكل تسلسلي في الطور السائل من خلال عملية من أربع خطوات. أخيرًا، يزيل الترشيح النانوي بشكل فعال الشوائب ذات الوزن الجزيئي المنخفض (على سبيل المثال، DBF، DEA، المنتجات الثانوية المرتبطة بـ PyO) مع الحفاظ على الببتيد المستهدف. يتيح هذا النهج المتكامل تصنيعًا قويًا وقابلاً للتطوير من خلال عمليات مبسطة، مما يدعم كلاً من البحث والتطوير والعرض التجاري.

حصل Trofinetide (CAS:853400-76-7)، الذي شاركت في تطويره شركة Neuren وAcadia Pharmaceuticals، على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في مارس 2023 لعلاج متلازمة ريت لدى المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين عامين وما فوق. باعتباره نظيرًا صناعيًا لثلاثي الببتيد GPE، فإنه يستهدف عيوب النمو العصبي الناجمة عن طفرة الجينات MeCP2. يستخدم تركيبه القابل للتطوير حماية السيلان في الموقع لتجنب التدهور وتنقية الأعمدة، مع أربع خطوات عالية الإنتاجية تنتهي بإزالة حماية Pd/C. يتم عزل API النهائي عن طريق التجفيف بالرذاذ، مما يوفر طريق إنتاج عملي لعلاج هذا المرض النادر.