تمثل تقنية التبلور المشترك للأدوية استراتيجية مبتكرة لتطوير الأدوية لا تغير التركيب الكيميائي للدواء الأصلي؛ وبدلاً من ذلك، فإنه يعمل على تحسين الخصائص الفيزيائية والكيميائية للدواء من خلال الوسائل الفيزيائية—مثل تعزيز القابلية للذوبان، وتحسين الاستقرار، وزيادة التوافر البيولوجي. يمكن لهذا النهج أن يسهل التأثيرات العلاجية التآزرية ويقلل السمية مع تعزيز الفعالية، مما يساعد على مواجهة بعض التحديات المرتبطة بالأدوية التقليدية القائمة على المركبات والعلاجات المركبة.
ميزة أخرى لتقنية التبلور المشترك للأدوية هي قدرتها على التحايل على حواجز براءات الاختراع المحيطة بالأدوية الأصلية. نظرًا لأن الكيان الكيميائي الجديد الذي يتكون من خلال التبلور المشترك للأدوية يمتلك الحداثة والتطبيق العملي والإبداع—وبالتالي تلبية متطلبات فحص طلب البراءة—يوفر هذا النهج لشركات الأدوية ومؤسسات البحث والتطوير اتجاهًا جديدًا للبحث والتطوير، مما يحفزها على استثمار المزيد من موارد البحث والتطوير في هذا المجال.
تطوير دواء سهل الانصهار: نهج منخفض المخاطر ومنخفض الاستثمار ولكنه ذو عائد مرتفع لتقديم طلبات NDA الجديدة للأدوية
إنتريستو– نوفارتيس
إنتريستو هو دواء للقلب والأوعية الدموية طورته شركة نوفارتيس لعلاج قصور القلب. العنصر النشط هو LCZ696، وهو عبارة عن بلورة دوائية مشتركة تتكون من ساكوبتريل وفالسارتان الصوديوم.
في عام 2015، وافقت كل من إدارة الغذاء والدواء والاتحاد الأوروبي على Nuxinuo من خلال مسارات المراجعة المعجلة، وصنفته كدواء جديد من الدرجة الأولى. ويكمن الإنجاز الذي حققه Nuxinuo في استخدامه لتقنية سهلة الانصهار لتعزيز التوافر البيولوجي للدواء وفعاليته العلاجية، مما يمكنه من أن يصبح سريعًا رائدًا في السوق.
فالسارتان عبارة عن واجهة برمجة تطبيقات مسوقة في هذه التركيبة الدوائية، في حين أن ساكوبيتريل عبارة عن واجهة برمجة تطبيقات جديدة. تشكل هاتان الواجهتان API تأثيرًا تآزريًا داخل نفس الشبكة البلورية، مما يحقق فعالية سريرية حيث "1+1> 2". في Noxinuo، التوافر البيولوجي عن طريق الفم من ساكوبيتريل هو≥60%، في حين يتم زيادة التوافر البيولوجي عن طريق الفم من فالسارتان بنسبة 50%؛ وعلاوة على ذلك، لم يلاحظ أي آثار كبيرة الناجمة عن الغذاء.
في عام 2019، أصبح نورفاسك هو دواء القلب والأوعية الدموية الأكثر مبيعًا لدى نوفارتيس (لعلاج قصور القلب المزمن)، حيث حقق صافي مبيعات بقيمة 1.73 مليار دولار لشركة نوفارتيس.—بزيادة 68% مقارنة بعام 2018—تسليط الضوء على الإمكانات التجارية الهائلة للتكنولوجيا سهل الانصهار.
وفقًا للمبادئ التوجيهية الصادرة عن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، إذا تمت الموافقة بالفعل على المكونات الصيدلانية النشطة (APIs) الموجودة في البلورة المشتركة لاستخدامات علاجية محددة، فقد لا يتطلب منتج البلورة المشتركة تجارب سريرية جديدة. تنظر إدارة الغذاء والدواء الأمريكية إلى هذه البلورات المشتركة على أنها أشكال جرعات جديدة من الأدوية الموجودة وتتطلب تقديم طلب دواء جديد بموجب القسم 505 (ب) (2)، بدلاً من تصنيفها على أنها أدوية جديدة تمامًا.
أقراص سينوليت ساكوبتريل-ألداكتين الصوديوم
أقراص الصوديوم ساكوبتريل-أليسكيرين هي دواء يحتوي على ساكوبيتريل–aliskiren co-crystal، التي قدمت طلب تسجيل إلى مركز تقييم الأدوية (CDE) في الصين بموجب متطلبات الأدوية الجديدة من الفئة 1. استنادا إلى معلومات براءات الاختراع، يمكن استنتاج أن API–تشتمل التركيبة البلورية المشتركة API لأقراص الصوديوم ساكوبتريل-أليسكيرين على مكونين نشطين: المكون النشط 1 هو الساكوبتريل، في حين أن العنصر النشط البلوري المشترك 2 هو المستقلب النشط EXP3174 للأليسكيرين.—وهذا يمثل جزيءًا نشطًا جديدًا.
من خلال مقارنة العلاقة الهيكلية بين المستقلب EXP3174 والأليساناتاماب، يمكن استنتاج أن أقراص الساركوبينيا التي تحتوي على الساكوبيتريل والأليساناتاماب تشترك في أوجه التشابه في فلسفة تصميم الدواء مع نوهسينتو. ومع ذلك، فقد اعتمدت Xinlitai نهجًا فريدًا للبحث والتطوير في مجال الأدوية–بلورات دوائية مشتركة، وحصلت بنجاح على الموافقة على دواء محلي جديد–تركيبة كريستالية دوائية—وهي ممارسة تستحق المحاكاة والمرجعية في صناعة الأدوية في الصين.
لقد قدم التطوير الناجح لـ Nohsinto وXinlitai وجهات نظر ومنهجيات جديدة لاكتشاف الأدوية. وفقا لتقارير الصناعة، مقارنة بالجداول الزمنية والتكاليف التقليدية لتطوير الأدوية الجديدة، يمكن تقصير الجدول الزمني للبحث والتطوير لتركيبات البلورات المشتركة بما يصل إلى عدة سنوات؛ وهذا لا يؤدي إلى تسريع وصول المرضى إلى علاجات جديدة فحسب، بل يقلل أيضًا بشكل كبير من تكاليف البحث والتطوير والامتثال التنظيمي.
أدوية سهلة التمثيل مختارة تمت الموافقة عليها بالفعل للسوق
مزايا الهياكل eutectoid
تتيح تقنية الانصهار تكوين مركبات سهلة الانصهار عن طريق ربط API مع معدل سهل الانصهار (CCF)، وبالتالي تحسين المعلمات الرئيسية مثل قابلية ذوبان الدواء، والتوافر البيولوجي، والاستقرار الحراري، والخواص الميكانيكية.
يواجه ما يقرب من 40% من الأدوية المسوقة و90% من الكيانات الكيميائية الجديدة تحديات قابلية الذوبان، مما قد يؤدي إلى أوجه قصور سريرية كبيرة في المنتجات الحالية. تعد تقنية البلورة المشتركة أمرًا بالغ الأهمية لتعزيز التوافر الحيوي للأدوية ضعيفة الذوبان وتحسين ثبات تركيباتها، مما يجعلها الحل المفضل لمركبات BSC من الفئتين II و4.
تسريع الموافقة على الأدوية وتمديد فترات التفرد في السوق：
غالبًا ما تمر الأدوية المعدلة عبر تقنية الانصهار بالتجارب السريرية بسرعة أكبر نظرًا لخصائص الامتصاص المحسنة، وبالتالي تقصير وقت طرح هذه المنتجات في الأسواق. إن تسويق تركيبات الدواء سهلة الانصهار يقدم نهجًا جديدًا لتطوير أدوية جديدة، ويحمل وعدًا بالتخفيف من الطبيعة الحالية المكثفة للوقت والجهد للبحث والتطوير في مجال الأدوية الجديدة، ويضعها كبديل قابل للتطبيق للمستحضرات الصيدلانية التقليدية.
يحسن الخواص الفيزيائية والكيميائية للأدوية ويعزز ثباتها.：
يمكن للخلائط سهلة الانصهار أن تحسن بشكل كبير الخواص الفيزيائية والكيميائية لواجهات برمجة التطبيقات—مثل نقطة الانصهار، والذوبان، والنفاذية، والاستقرار، والتوافر الحيوي، والخواص الميكانيكية—دون تعطيل الروابط التساهمية داخل API. تمكن الخلائط سهلة الانصهار من توليد مجموعة واسعة من الأشكال الصلبة للمستحضرات الصيدلانية؛ خاصة بالنسبة للمكونات الصيدلانية الفعالة غير المتبلورة، أو نقطة الانصهار المنخفضة، أو غير المنفصلة، أو التي تظهر انخفاض pKa، فإن الأنظمة سهلة الانصهار تعمل بمثابة طريقة مهمة لتعديل الشكل الصلب لهذه الأدوية.
خفض التكاليف وتحسين كفاءة الإنتاج:
إحدى المزايا الأساسية للخلائط سهلة الانصهار هي أن كلا المكونين موجودان في شكل بلوري، مما يوفر استقرارًا فائقًا، مما يسهل التصنيع والتخزين. ميزة أخرى هي أنه يمكن تحضير الخلائط سهلة الانصهار باستخدام طرق بسيطة ومنخفضة التكلفة، ومن السهل توسيع نطاقها، وتقليل الخسائر أثناء عملية الإنتاج، وتعزيز كفاءة إنتاج الدفعات، والمساهمة في النهاية في خفض تكاليف الإنتاج على المدى الطويل.
تكنولوجيا تحضير يوتكتويد
يمكن تصنيف تقنيات التحضير للسهلة على نطاق واسع إلى نوعين رئيسيين: الطريقة القائمة على المذيبات والطريقة الخالية من المذيبات؛ تمتلك كل طريقة مزاياها الفريدة وسيناريوهات التطبيق المحددة. الطرق القائمة على المذيبات—مثل التبلور بالتبخير، والتبلور بالتبريد، والتبلور بالمذيبات—تشتهر بسهولة التشغيل وكفاءتها العالية؛ ومع ذلك، فإنها تتطلب مراقبة دقيقة لتجنب تشكيل المذيبات. في المقابل، التقنيات الخالية من المذيبات—مثل طريقة الطحن، والبثق بالذوبان الساخن، والتبلور الناجم عن الميكروويف—تتماشى بشكل أفضل مع مبادئ الكيمياء الخضراء عن طريق تقليل التأثير البيئي المرتبط باستخدام المذيبات.
يتضمن تحديد السواغات عادةً اختبارات مثل التمييز بين المكونات الصيدلانية الفعالة (APIs) والسواغات، واختبار الشوائب، وتأكيد الخصائص الفيزيائية. في الوقت الحالي، تتضمن الطرق الشائعة الاستخدام لتحديد السواغ تحليلًا كروماتوغرافيًا سائلًا عالي الأداء (HPLC)، تحليلًا كروماتوجرافيًا للغاز (GC)، قياس الطيف الكتلي (MS)، ومطياف الامتصاص الذري (AAS).
اعتبارات الاختيار الفنية
يتطلب اختيار تقنية إعداد يوتكتويد مناسبة النظر في عوامل متعددة:
خصائص واجهات برمجة التطبيقات والروابط: الذوبان، والثبات الحراري، وقوى التفاعل بين الجزيئات.
متطلبات العملية: استهلاك الطاقة، والتكلفة، وقابلية التوسع، وكفاءة الإنتاج، والصداقة البيئية.
خصائص المنتج: تأثير تعدد الأشكال، وتوزيع حجم الجسيمات، ومورفولوجيا البلورات على التوافر البيولوجي.
فحص يوتكتويد
يعد فحص سهل الانصهار خطوة حاسمة في تطوير دواء سهل الانصهار. إنه يؤثر بشكل مباشر على الأداء والجودة وكفاءة الإنتاج للمنتجات سهلة الانصهار.
الفحص سهل الانصهار هو عملية فحص تجريبية تستخدم لتحديد ما إذا كانت الروابط سهلة الانصهار المرشحة (CCFs) يمكن أن تشكل مجمع سهل الانصهار مع واجهة برمجة التطبيقات المستهدفة. يهدف الفحص سهل الانصهار إلى التعرف بسرعة وكفاءة على مجموعات من الروابط وظروف التبلور التي يمكن أن تشكل هياكل سهلة الانصهار باستخدام API. تتضمن هذه العملية عادةً الطرق التالية：
طريقة التبلور المعلق：
من خلال إضافة فائض من API والمركب إلى المحلول، يمكن تعزيز تكوين البلورة المشتركة من خلال الاستفادة من قابلية الذوبان–توازن هطول الأمطار أثناء التحريك. يمكن للمساعدة بالموجات فوق الصوتية تسريع هذه العملية وتعزيز كفاءة الفحص.
طريقة الذوبان الساخن：
تقوم طريقة قياس السعرات الحرارية بالمسح التفاضلي (DSC) بتحليل التأثيرات الحرارية التي لوحظت أثناء تسخين العينة لتحديد ما إذا كانت ظاهرة سهلة الانصهار، وبالتالي تأكيد إمكانية تكوين سهل الانصهار. هذه الطريقة مناسبة للاستبعاد السريع للمجموعات التي لا تشكل خليطًا سهل الانصهار، على الرغم من أنه قد تكون هناك حاجة إلى مزيد من التحقق من الصحة.
Tطقوس：
تتضمن هذه العملية طرق الطحن الجافة والرطبة، والتي تستخدم القوة الميكانيكية لتعزيز التفاعلات بين الجزيئات وتسهيل تكوين المواد سهلة الانصهار؛ إنها مناسبة تمامًا للفحص الأولي والتحضير على نطاق صغير.
