في 19 مارس 2026، تمت الموافقة على Linerixibat من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج الحكة الركودية لدى المرضى البالغين المصابين بـ PBC. وهو الدواء الأول الذي يستهدف على وجه التحديد الحكة المرتبطة بـ PBC، مع آلية العمل كمثبط لناقل الحمض الصفراوي اللفائفي (IBAT).
1、طريق التوليف الدوائي
في عام 2013، أعلنت شركة جلاكسو سميث كلاين عن مسار للكيمياء الطبية في J. Med. الكيمياء. بدءًا من المركب 1، تؤدي الإزالة الانتقائية لمجموعة الميثيل إلى إنتاج المركب 2. يتم تحويل مجموعة الهيدروكسيل الفينولية إلى OTf، متبوعة بالكربونيل للحصول على المركب 4. ويعطي تقليل مجموعة الإستر والبرومة اللاحقة بروميد البنزيل 4a، الذي يخضع بعد ذلك للاستبدال لتوفير المنتج المستهدف Linerixibat.
هيكل المركب 1 قريب جدًا من هيكل API، مما يجعله غير مناسب للاستخدام كمواد أولية مسجلة. علاوة على ذلك، فإن عملية إزالة الميثيل ليس لها أي انتقائية، ويمكن الحصول على مركبات تحتوي على 7/8 مجموعات هيدروكسيل الفينول (47:53)، والتي تتطلب الفصل عن طريق التحضير اللولبي. الخطوات اللاحقة تقليدية نسبيًا، وسواء تم اعتماد الاستبدال أو الأمين الاختزالي، فإن تأثيره ضئيل على التحكم في العملية برمتها. ولذلك، فإن التركيز على تحسين العملية يكمن في كيفية إعداد المركب 2.
2、تكشف براءة الاختراع US2017210717A1 عن طريقتين للتوليف. يعتمد المخطط 1 طريقة التحليل الكلاسيكية لبناء مركزين حلزونيين: تتم معالجة فينيل 2-ميثوكسي أسيتات باستخدام أحادي كلوريد الكبريت، يليه تحلل الإستر المائي والاختزال باستخدام الزنك، للحصول على الثيوفينول (A). يستخدم الثيوفينول (A) لفتح حلقة الإيبوكسيد لـ (±)-2-بوتيل-إيثيل أوكسيران، ثم تتم معالجة الكحول الثلاثي (B) بالكلور أسيتونيتريل تحت الظروف الحمضية للحصول على الكلور أسيتاميد (C)، والذي يتم تحويله بعد ذلك إلى وسيط (E) عن طريق شق الكلور أسيتاميد مع الثيوريا والتحليل الكلاسيكي اللاحق مع حمض ثنائي بنزويل-L-طرطريك. يتم معالجة البنزويل الوسيط (E) بحمض ثلاثي فلورو ميثان سلفونيك وكلوريد البنزويل للحصول على الوسط (H). يتم تدوير الوسيط (H)، متبوعًا بأكسدة الكبريتيد إلى السلفون، ثم تقليل الإمين اللاحق والتحليل الكلاسيكي باستخدام (+) - حمض الكامفور سلفونيك، للحصول على الوسيط (G)، والذي يتم بعد ذلك تحويله إلى وسيط (H). يتم تحويل الوسيط (H) إلى المركب المستهدف باستخدام الطريقة الموضحة في منشور براءة الاختراع WO 2011/137,135
3、يعتمد المخطط 2 الذي تم الكشف عنه في براءة الاختراع US2017210717A1 على مواد كيرالية وطريقة هدرجة غير متماثلة لبناء مراكز كيرالية، والتي تتميز بكفاءة أعلى. يتم تحضير الوسيط L من المادة الخام الوسيطة A والمواد الخام اللولبية K. نظرًا لأن الفائض التماثلي (ee) من المادة الخام اللولبية K قد لا يكون كافيًا، يجب إضافة مشتق حمض الطرطريك لتحسين نقاء اللولبي، ويتم تقليل الإيمين عن طريق الهدرجة غير المتماثلة. لم يتم تقديم أي مثال في براءة الاختراع، مما يشير إلى أن هذه العملية قد تتطلب المزيد من التحسين. باختصار، لتخليق Linerixibat، يمكن اختيار المركب L أو E كمواد أولية، ويتم الحصول على المركب G من خلال الأمينة الاختزالية غير المتماثلة داخل الجزيئات، تليها سلسلة من التفاعلات لتحضير المكون الصيدلاني النشط (API). ملخص: حاليًا، دواء الخط الأول لعلاج التهاب الأقنية الصفراوية الأولي (PBC) هو حمض أورسوديوكسيكوليك (UDCA)، وتم سحب دواء الخط الثاني من حمض الأوبيتيكوليك (OCA) من السوق بسبب مشكلات تتعلق بالفعالية. في عام 2024، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على مستقبل البيروكسيسوم المنشط المنشط (PPAR)α/δ elafibranor ناهض مزدوج وPPAR الانتقائيδ ناهض seladelpar. Linerixibat هو الدواء الأول والوحيد حاليًا المعتمد خصيصًا للحكة المرتبطة بـ PBC، في حين تستهدف الأدوية الأخرى بشكل أساسي تطور المرض أو المؤشرات البيوكيميائية، مما يوفر المزيد من الخيارات للمرضى الذين يعانون من PBC.
باختصار، لتخليق Linerixibat، يمكن اختيار المركب L أو E كمواد أولية، ويتم الحصول على المركب G من خلال الأمينة الاختزالية غير المتماثلة داخل الجزيئات، ويتم إعداد API من خلال سلسلة من التفاعلات.
اتصل بنا
قم بتأمين سلسلة التوريد الوسيطة Linerixibat الخاصة بك مع Cosperpharm. نحن نقدم المواد الأولية المهمة التي تشكل أساس المسار الصناعي Linerixibat:
5-ميركابتو-2-ميثوكسيفينول (CAS 69845-06-3) – مصدر الكبريت العطري الأساسي الذي يشكل السقالة الأساسية للهيكل الجزيئي Linerixibat.
(±) -2-بوتيل-2-إيثيلوكسيران (CAS 22385-79-1) - لبنة بناء الإيبوكسيد الثلاثي الرئيسية لبناء سلسلة الألكيل الجانبية، مع الاستخدام الموثق في مسار تخليق Linerixibat (GSK2330672).
ثنائي ميثيل 3-أمينوبنتانيديوات (CAS 77313-09-8) - لبنة بناء السلسلة الجانبية الأمينية الأساسية التي تتصل بالقلب عن طريق الأمين الاختزالي.
توفر Cosperpharm واجهة برمجة التطبيقات Linerixibat (تتوفر شهادات توثيق البرامج ووزارة الزراعة) والوسائط الرئيسية الخاصة بها. اتصل بنا اليوم لمناقشة متطلباتك أو طلب عينات أو الحصول على عرض أسعار - فنحن هنا لدعم واجهة برمجة تطبيقات Linerixibat واحتياجاتك من المصادر الوسيطة.
