داساتينيب

"داساتينيب" هو مثبط محوري من الجيل الثاني لتيروزين كيناز ومعيار مرجعي معتمد يستخدم على نطاق واسع في علاج سرطان الدم النخاعي المزمن وسرطان الدم الليمفاوي الحاد الإيجابي كروموسوم فيلادلفيا. وباعتباره العنصر الصيدلاني النشط الذي يتم تسويقه باسم Sprycel®، يُوصف Dasatinib للمرضى الذين يعانون من مرض مقاوم للإيماتينيب أو عدم تحمله، بالإضافة إلى سرطان الدم النخاعي المزمن الإيجابي لكروموسوم فيلادلفيا الذي تم تشخيصه حديثًا. في سياقات مراقبة الجودة الصيدلانية، يعمل داساتينيب كمعيار مرجعي أساسي لتصنيف الشوائب، وتطوير الأساليب التحليلية، والتقديمات التنظيمية. يتم التعرف على Dasatinib أيضًا من خلال العديد من معايير الشوائب في دستور الأدوية وغير دستور الأدوية، مما يجعله لا غنى عنه لملفات ANDA واختبارات مراقبة الجودة لمصنعي dasatinib العامين. تُظهِر مادة الدواء Dasatinib ثباتًا ممتازًا عند تخزينها في ظل الظروف الموصى بها، مع ثبات المحاليل في DMSO عند -20 درجة مئوية لمدة تصل إلى شهرين. علاوة على ذلك، يعمل Dasatinib كمثبط متعدد الأهداف لإنزيمات عائلة BCR-ABL وSRC، مما يدل على التنوع العلاجي الاستثنائي لهذه السقالة الجزيئية ذات الخصائص الجيدة.

 

معلمات المنتج

---

المعلمة	مواصفة
اسم المنتج	داساتينيب
رقم كاس	302962-49-8
الصيغة الجزيئية	C₂₂H₂₆ClN₇O₂S
الوزن الجزيئي	488.01 جم / مول
مظهر	مسحوق أبيض إلى أبيض
نقطة الانصهار	275-286 درجة مئوية
كثافة	1.408±0.06 جم/سم3 (متوقع)
pKa	10.94 ± 0.70 (متوقع)
حالة التخزين	يُحفظ جافًا ويُحفظ في الفريزر عند -20 درجة مئوية

 

التأثيرات والوظائف

---

داساتينيب هو مثبط بروتين كيناز الذي يثبط كيناز BCR-ABL، وكينازات عائلة SRC، والعديد من الكينازات الانتقائية المسرطنة الأخرى، بما في ذلك كينازات مستقبلات c-KIT، وإيفرين (EPH)، وPDGF.β المستقبلات. يشار إليه في المقام الأول للعلاج السريري للمرضى البالغين الذين يعانون من سرطان الدم النخاعي المزمن إيجابي كروموسوم فيلادلفيا (Ph +) في المرحلة المزمنة أو المرحلة المتسارعة أو مراحل التحول الحادة (تحولات الخلايا النقوية الحادة والأورام اللمفاوية الحادة) الذين يقاومون أو لا يتحملون إيماتينيب ميسيلات.

 

الطريق الاصطناعية

---

طريقة تحضير الداساتينيب وتتضمن الخطوات التالية：

(1)تحضير N-(2-كلورو-6-ميثيلفينيل)-2-[[(6-كلورو-2-ميثيل-4-بيريميدينيل)أمينو]-5-ثيازولاميد: في درجة حرارة الغرفة، تمت إضافة 1.50 كجم من 2-أمينو-ن-(2-كلورو-6-ميثيلفينيل)-5-ثيازولاميد و1.11 كجم من 4,6-ثنائي كلورو-2-ميثيل بيريميدين إلى مفاعل 50 لتر. تمت إضافة 13.35 كجم من رباعي هيدروفيوران، وتم تقليب خليط التفاعل تحت حماية النيتروجين أثناء تبريده إلى -5 درجات مئوية - 10 درجات مئوية، مع الحفاظ على درجة الحرارة ضمن هذا النطاق. تمت إضافة ثالثي بيوتانول الصوديوم (الكمية الإجمالية: 2.13 كجم) على دفعات على فترات تتراوح من 20 إلى 30 دقيقة، مع عدم تجاوز كل إضافة 10% من الحجم الإجمالي (بحد أقصى 200 جم). تم بعد ذلك السماح لخليط التفاعل بالتفاعل لمدة 1-2 ساعة عند -5 درجة مئوية - 10 درجة مئوية، يليه التسخين إلى 10 درجة مئوية - 30 درجة مئوية مع التحريك حتى أظهر تحليل HPLC نسبة 2-أمينو-N-(2-كلورو-6-ميثيلفينيل)-5-ثيازولاميد إلى N-(2-كلورو-6-ميثيلفينيل)-2-[[(6-كلورو-2-ميثيل-4-بيريميدينيل)أمينو]-5-ثيازولاميد أقل من 1.5%. تم تبريد الخليط إلى -10 درجة مئوية - 10 درجة مئوية، وتم إضافة 4 مول/لتر من حمض الهيدروكلوريك قطرة قطرة لضبط الرقم الهيدروجيني إلى 6-7. بعد الانتهاء، تم إجراء التحريك المستمر لمدة 1-2 ساعة عند -10 درجة مئوية -10 درجة مئوية، يليه الترشيح. تم غسل عجينة الترشيح بكمية مناسبة من الماء والميثانول، ثم تجفيفها تحت ضغط منخفض عند درجة حرارة 50-60 درجة مئوية. تم الحصول على المركب N-(2-كلورو-6-ميثيلفينيل)-2-[[(6-كلورو-2-ميثيل-4-بيريميدينيل)أمينو]-5-ثيازوليفورماميد بمحصول قدره 1.636 كجم (74.06%).

 

(2)إعداد خام دابرافيتينيب: في درجة حرارة الغرفة، أضف 1.60 كجم من N-(2-كلورو-6-ميثيلفينيل)-2-[[(6-كلورو-2-ميثيل-4-بيريميدينيل)أمينو]-5-ثيازولاميد تم الحصول عليه من الخطوة (1)، إلى جانب 1.056 كجم من N-هيدروكسي إيثيل بيبرازين و0.432 كجم من ثلاثي إيثيل أمين، إلى 50 لتر مفاعل. أضف 5.60 كجم من N- ميثيل بيروليدون وحركه تحت حماية النيتروجين أثناء تسخين خليط التفاعل إلى 70-75 درجة مئوية. استمر في التحريك حتى يظهر تحليل HPLC أن تركيز N-(2-كلورو-6-ميثيلفينيل)-2-[[(6-كلورو-2-ميثيل-4-بيريميدينيل)أمينو]-5-ثيازولاميد/دابرافيتينيب يقع تحت 0.5%. ثم يبرد الخليط إلى 15-30 درجة مئوية، ويضاف 22.4 كجم من ثنائي كلورو ميثان، ويقلب لمدة 0.5-1.0 ساعة. تصفية البقايا. اغسل كعكة الترشيح الناتجة بكمية مناسبة من ثنائي كلورو ميثان، وجففها تحت فراغ عند درجة حرارة 50-60 درجة مئوية لمدة 4-6 ساعات. أعد كعكة الترشيح المجففة إلى المفاعل، وأضف 5.60 كجم من N- ميثيل بيروليدون، وقم بتسخينها إلى 35-45 درجة مئوية، وحركها حتى يحدث الذوبان. تصفية مرة أخرى؛ أضف المرشح إلى المفاعل، وأدخل 19.2 كجم من ثنائي كلورو ميثان مع التحريك، ثم يبرد إلى 15-30 درجة مئوية ويقلب لمدة 0.5-1.0 ساعة. قم بتصفية الخليط، وشطف كعكة الترشيح بكمية كافية من ثنائي كلورو ميثان، وجففها تحت فراغ عند درجة حرارة 50-60 درجة مئوية للحصول على 1.9 كجم من خام دابرافيتينيب بإنتاجية 96%.

 

 

(3)داساتينيب المكرر: أضف 1.90 كجم من داساتينيب الخام الذي تم الحصول عليه من الخطوة (2) و45.0 كجم من الميثانول اللامائي إلى المفاعل، ثم قم بالتحريك والتطهير بالنيتروجين، ثم قم بزيادة درجة الحرارة تدريجيًا حتى تتدفق مع الاستمرار في التحريك لمدة 1-2 ساعة. قم بتبريد الخليط إلى 59-63 درجة مئوية، ثم أضف بلورات البذور، وحركه عند 59-63 درجة مئوية لمدة 0.5-1 ساعة. ثم قم بتبريد المحلول بشكل موحد بمعدل 2-5 درجة مئوية لكل 10 دقائق حتى تصل درجة الحرارة إلى 5-10 درجة مئوية، يليه التحريك بدرجة حرارة ثابتة لمدة 0.5-1 ساعة. تصفية المنتج؛ يتم غسل كعكة الترشيح الناتجة بكمية مناسبة من الميثانول. يتم تجفيف كعكة الترشيح تحت تسخين متدرج: أولاً عند 38-42 درجة مئوية حتى وزن ثابت، ثم تحت فراغ عند 48-52 درجة مئوية حتى وزن ثابت، وأخيرًا تحت فراغ عند 76-80 درجة مئوية حتى وزن ثابت، مما يؤدي إلى الحصول على منتج داساتينيب النهائي بمقدار 1.252 كجم بإنتاجية 65.9%. يُظهر تحليل HPLC محتوى الشوائب أقل من 0.1%.

طلب

---

يُوصف داساتينيب لعلاج سرطان الدم النخاعي المزمن الذي يقاوم أو لا يتحمل أنظمة العلاج بما في ذلك إيماتينيب ميسيلات.

اتصل بنا

---

تواصل مع Cosperpharm للحصول على Dasatinib الذي يجمع بين النقاء الاستثنائي والوثائق وموثوقية العرض التي يتطلبها برنامجك. سواء كنت تعمل على تطوير مبادرة داساتينيب عامة، أو تطوير أساليب تشير إلى الاستقرار، أو توسيع نطاق الإنتاج التجاري، فإن فريقنا جاهز للدخول في شراكة معك.