تيرزباتيد هو ناهض مستقبل مزدوج جديد يستهدف كلاً من GIP (الببتيد المثبط للمعدة) وGLP-1 (الببتيد الشبيه بالجلوكاجون -1)، تم تطويره بواسطة Eli Lilly وتم تسويقه بنجاح للعلاج المستهدف لمرض السكري والتهاب الكبد الدهني غير الكحولي (NASH)، وإدارة الوزن المزمن، بنصف عمر يبلغ 116.7 ساعة. وبعد الموافقة عليه لعلاج مرض السكري في عام 2022، تمت الموافقة عليه أيضًا لإنقاص الوزن في الولايات المتحدة في نوفمبر 2023. وأفادت تجربة سريرية واسعة النطاق أن المرضى الذين عولجوا بهذا الدواء حققوا الحد الأقصى من انخفاض الوزن بنسبة تصل إلى 21٪. يتكون الجزيء من العمود الفقري الببتيدي الذي يشتمل على 39 حمضًا أمينيًا وسلسلة جانبية في البقايا Lys20. من بين هذه الأحماض الأمينية الـ 39، 37 منها موجودة بشكل طبيعي (أو مشفرة)، في حين أن اثنين منها غير موجودين بشكل طبيعي: بقايا الأحماض الأمينية الأيزوبيوتريكية غير المشفرة في الموضعين 2 و13.
لتحقيق النشاط المزدوج، لا يشتمل Tirzepatide على بقايا الأحماض الأمينية المشتقة من GLP-1 وGIP فحسب، بل يستخدم أيضًا العديد من بقايا الأحماض الأمينية الفريدة. هيكل الببتيد الخاص به مشتق بشكل أساسي من GLP-1، وGIP، وexenatide، وsemaglutide، مع وجود عدد قليل من المخلفات المميزة.
في البحث حول عملية تصنيع Tirzepatide، تم استخدام طرق عديدة لإنتاج الببتيدات الاصطناعية. يعتمد اختيار طريقة التوليف المناسبة عادة على الخصائص الجزيئية، مثل وجود الأحماض الأمينية غير المشفرة، والسلاسل الجانبية غير الببتيدية، وعدد الأحماض الأمينية المعنية.
Bالتوليف الأيوني：يمكن أيضًا تطبيق التقنيات المؤتلفة المستخدمة بشكل شائع للجزيئات الكبيرة (مثل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة) على الببتيدات الأصغر. في هذا النهج، يتم إدخال الحمض النووي الخارجي في خطوط خلايا الإشريكية القولونية أو الثدييات (مبيض الهامستر الصيني، CHO)، حيث يتم تصنيع الببتيدات بواسطة الخلايا. على الرغم من أن الجدول الزمني للتطوير عادة ما يكون أطول من طرق التوليف التقليدية، فقد تم استخدام هذا النهج بنجاح للببتيدات شبه الاصطناعية (على سبيل المثال، سيماجلوتيد، وأنسولين ديجلوديك، وليراجلوتيد). عيبان في هذه الطريقة هما: (1) صعوبة إدخال الأحماض الأمينية غير المشفرة بواسطة تسلسل الحمض النووي؛ و (2) الحاجة إلى تعديلات اصطناعية ما بعد المؤتلف لدمج السلاسل الجانبية غير الببتيدية.
ChemicalSالتوليف：
أثبت تخليق الببتيد في المرحلة الصلبة (SPPS) فعاليته بالنسبة للعديد من الببتيدات متوسطة الحجم (على سبيل المثال،Lإيزينابتيد وEزيناتيد)، بما في ذلك تلك التي يتم تصنيعها باستخدام الأحماض الأمينية غير المشفرة. لسوء الحظ، بالنسبة للببتيدات الأكبر حجمًا (عادةً> 30 حمضًا أمينيًا)، غالبًا ما يعاني SPPS من انخفاض إنتاجية العملية وضعف النقاء. علاوة على ذلك، نظرًا لمتطلبات تنفيذ العديد من عمليات الوحدة المتتالية دون أخطاء (مع معدل فشل يقدر بـ 20٪ للببتيدات التي تتجاوز 30 حمضًا أمينيًا)، فإنها تنطوي على مخاطر إنتاجية كبيرة.
تخليق الببتيد في المرحلة السائلة (LPPS). تشبه هذه الطريقة طريقة SPPS، باستثناء أن الببتيدات المتنامية لا ترتبط بالراتنج وأن أطرافها C عبارة عن أميدات غير تفاعلية أو استرات محمية. إنه مناسب تمامًا لتركيب الببتيدات الأصغر (≤10 أحماض أمينية)، لكن المحصول والنقاء يتناقصان بسرعة مع زيادة طول الببتيد.
الطريقة الهجينة SPPS/LPPS. يستخدم هذا النهج SPPS لإنتاج شظايا الببتيد القصيرة عالية النقاء ووسائط الترسيب ذات الخصائص الجيدة، وبالتالي تجنب العديد من مخاطر التصنيع وقضايا النقاء الكامنة في بنيات SPPS الأطول. وفي وقت لاحق، تقترن الأجزاء المحمية في الطور السائل.
ويمثل الأسلوب الهجين SPPS/LPPS، الذي يجمع بين مزايا كلا التقنيتين، نهجاً ممتازاً. لتنفيذ هذه الاستراتيجية المختلطة، يجب أولاً تحديد الأجزاء المناسبة التي تم تصنيعها عبر LPPS. تشمل الاعتبارات الرئيسية في اختيار الأجزاء طول الببتيد، والعدد الإجمالي للأجزاء، وهوية الأحماض الأمينية في مواقع الانقسام، وخصائص السلسلة الجانبية. حجم القطعة وكميتها أمر بالغ الأهمية؛ في حين أن الأجزاء الأصغر قد تحقق درجة نقاء عالية، إلا أنها تتطلب عمليات تصنيع أكثر تعقيدًا تتضمن خطوات LPPS إضافية. وعلى العكس من ذلك، فإن عددًا أقل من الأجزاء الكبيرة يفرض تحديات أكبر على الإنتاج ويشكل مخاطر أعلى لتحقيق درجة نقاء عالية. بعد تقييم هذه العوامل، اختار باحثو شركة Eli Lilly أربع أجزاء لتخليق التيليتروبين. فيما يتعلق بمواقع الانقسام، كان الاعتبار المحوري هو diastereomerism من الأحماض الأمينية الطرفية C في كل جزء، حيث أن العمود الفقري الأميد يسهل diastereomerism منα-stereocenter بسهولة أكبر مقارنة بالأحماض الأمينية المحمية بـ Fmoc المستخدمة في بنيات SPPS. بعد تقييم واسع النطاق لمختلف الأجزاء، تم اختيار أربعة أجزاء محددة في نهاية المطاف (الأشكال 2–5). تم تصنيع جميع الأجزاء الأربعة عبر SPPS، وتتميز بسهولة فصلها كمنتجات صلبة، وتحقق مستويات نقاء عالية بشكل استثنائي (97.5–99.5%).
التالي القطعة 2–يتم ربط 5 معًا من خلال عملية LPPS المكونة من أربع خطوات.
الخطوة 1: قم بتوصيل الجزئين الأولين، 2 و 3، اللذين يمثلان الأحماض الأمينية 30–39 و 22–29 على التوالي. قم بإعداد محاليل منفصلة للأجزاء 2 و3 في ثنائي ميثيل سلفوكسيد (DMSO) والأسيتونيتريل (ACN)، بالإضافة إلى PyOxim وdiisopropylethylamine النقي في ACN، وتدفقهما معًا قبل الدخول إلى مفاعل تدفق المكونات (PFR) 27 للخلط عبر الإنترنت لضمان التجانس；
الخطوة 2: الأحماض الأمينية التي تم الحصول عليها 22–تم بعد ذلك اقتران 39 (المركب 6) بالجزء 4 لإنتاج الأحماض الأمينية 15–39 (مجمع 7)；
الخطوة 3: تسلسل الأحماض الأمينية التي تم الحصول عليها 15–39 (المركب 7) مقترن بالجزء 5 لإنتاج تيلدروببتيد المحمي من Boc；
الخطوة 4: إزالة الطبقة الواقية للحصول على تيرزيباتيد.
الترشيح النانوي عبارة عن تقنية تعتمد على الغشاء والتي تفصل المواد الذائبة في المحاليل على أساس الوزن الجزيئي والكارهة للماء. يمر محلول التفاعل الخام عبر الغشاء، ويزيل الشوائب ذات الوزن الجزيئي المنخفض مثل ثنائي بنزوفيورين (DBF)، وثنائي إيثيل أمين (DEA)، والمنتجات الثانوية المرتبطة بـ PyOxim (PyO)، مع الاحتفاظ بالببتيدات المستهدفة. يعد اختيار أحجام المسام المناسبة أمرًا بالغ الأهمية، حيث يتطلب التوازن بين التدفق المنخفض (للمسام الصغيرة جدًا) وفقدان الببتيد (للمسام الكبيرة جدًا). تتيح هذه التكنولوجيا إمكانية الإنتاج على نطاق واسع من خلال إجراءات تشغيلية مبسطة إلى حد كبير.
نظرًا لأن Tirzepatide يتم تصنيعه كيميائيًا بحتًا، فهناك العديد من الشركات المصنعة التي تنتج مكوناته الصيدلانية النشطة (API)، مما يؤدي إلى منافسة شديدة. حاليًا، واجهة برمجة التطبيقات الخاصة بـ يتم تصنيع Tirzepatide محليًا بواسطة شركة Hequan Pharmaceutical ويتم تصديره إلى الخارج لإعداد التركيبة.
مراجع：منظمة. دقة العملية. ديف. 2021، 25، 1628−1636
اتصل بنا:
يحتاجتيرزباتيدلتطوير واجهة برمجة تطبيقات الببتيد، أو التأهيل المعياري المرجعي، أو برامج البدائل الحيوية؟ Cosperpharm يسلم عالية‑نقاء الاصطناعية أو المؤتلفتيرزباتيد مع التحليل الكامل لـ HPLC وMS والأحماض الأمينية، بالإضافة إلى الثبات والوثائق التنظيمية. بدءًا من مليجرامات البحث والتطوير وحتى الكيلوجرامات التجارية، نقدم إمدادًا مرنًا وتسعيرًا شفافًا ودعمًا فنيًا للتوليف والتحكم في الشوائب. اتصل بنا عبر موقعنا أو البريد الإلكتروني– نرد في غضون 24 ساعة مع عروض أسعار مخصصة وفترات زمنية واقعية. دع Cosperpharm تدعم مشروع Teriparatide الخاص بك من المختبر إلى السوق.
الهاتف: +86-18986204913
هاتف: +86-027-83338163
البريد الإلكتروني: info@cosperpharma.com
-
![تشوليست-5-إن-3-أول (3β)-، 3-[4-[[2-(4-مورفولينيل)إيثيل]أمينو]-4-أوكسوبوتانوات]](/upload/8820/cholest-5-en-3-ol-3-3-4-2-4-morpholinyl-ethyl-amino-4-oxobutanoate--116614.webp "تشوليست-5-إن-3-أول (3β)-، 3-[4-[[2-(4-مورفولينيل)إيثيل]أمينو]-4-أوكسوبوتانوات]")
