أول مثبط موضعي لـ JAK في العالم لعلاج "إكزيما اليد" - كريم Delgocitinib

2026-07-14 0 اترك لي رسالة

حدود

CAS	1263774-59-9
جزيئيFormula	C₁₆H₁₈N₆O
جزيئيWثمانية	310.35
كثافة	1.41±0.1 جم/سم3³
pKa	-0.65±0.40
حالة التخزين	تخزين في -20℃

مقدمة

كريم Delgocitinib هو مثبط مبتكر وغير ستيرويدي وموضعي لبان-جانوس كيناز (JAK) مخصص للبالغين المصابين بالتهاب الكبد المزمن E (CHE).

يثبط هذا الدواء على وجه التحديد نشاط JAK1 وJAK2 وJAK3 وتيروزين كيناز 2 (TYK2) عن طريق منع مسار إشارات JAK-STAT، وبالتالي قمع الاستجابات الالتهابية المختلفة التي تلعب دورًا محوريًا في التسبب في المرض والتفاقم اللاحق لالتهاب الكبد المزمن E (CHE).

في السابق، تمت الموافقة على عقار ديلغوسيتينيب في الاتحاد الأوروبي والمملكة المتحدة وسويسرا والإمارات العربية المتحدة لعلاج جحوظ العين المزمن المتوسط إلى الشديد (CHE) وهو متاح في دول مثل ألمانيا وسويسرا والمملكة المتحدة والإمارات العربية المتحدة.

الطريق الاصطناعية

يتفاعل برومولاكتون 128 مع البنزيل أمين عبر تفاعل SN2 ليتشكلα-أمينو لاكتون 129. يتم بعد ذلك أسلت أمينولاكتون 129 مع كلوريد أسيل 131 نقي بصريًا (محضر بالمعالجة بالحمض التجاري 130 وكلوريد السلفونيل) لإنتاج لاكتون 132. تتم معالجة لاكتون 132 بـ LHMDS لتوليد أنيون إينول. يخضع أنيون الإينول هذا لتفاعل استبدال SN2 لإزالة ذرة الكلور، مكونًا سبيرولاكتون 133 مع انتقائية انبساطية تبلغ 98:2 وانتقائية انعكاسية تبلغ 96%. الγ- يتم مهاجمة كربون السبيرولاكتون 133 بواسطة أنهيدريد فوسفات البوتاسيوم، مما يؤدي إلى فتح حلقة اللاكتون. يتفاعل حمض الكربوكسيل الناتج مع يوديد الإيثيل لتكوين إستر الإيثيل. بعد ذلك، تطلق المعالجة بثنائي إيثيلين تريامين مجموعة أنهيدريد، مما ينتج عنه أمين حر يدور عبر وسيط إيثيل إستر المقابل لتكوين سبيرواميد 134. ويتم اختزال مجموعة الكربونيل في سبيرواميد 134 باستخدام هيدريد ألومنيوم الليثيوم وكلوريد الألومنيوم في رباعي هيدروفوران (THF) للحصول على ديامين 135، الذي يتبلور على هيئة سكسينات بمحصول 86%. يخضع ديامين 135 لتفاعل SNAr مع كلوروبيريميدينوبيرول. تتم إزالة مجموعة حماية البنزيل عن طريق الهدرجة الحفزية، مما ينتج عنه أمين 137 بشكل عام بإجمالي ناتج يبلغ 92%. يتم بعد ذلك وسط أمينولاكتون 137 مع سيانو أسيتابيرازول. تتم إعادة بلورة المنتج الناتج في n-بيوتانول مع إضافة 3% بالوزن BHT (بوتيل هيدروكسي تولوين) كمضاد للأكسدة، مما يؤدي إلى الحصول على المنتج النهائي ديجوتينيب بنسبة 86%، مع كل من النقاء التماثلي (ee) والانتقائية الانبساطية (de) التي تتجاوز 99%.

الفعالية العلاجية

اعتمدت موافقة إدارة الغذاء والدواء (FDA) على تجربتين سريريتين عشوائيتين مزدوجتي التعمية ومضبوطتين بالعلاج الوهمي، امتدتا لمدة 16 أسبوعًا (التجربة 1 والتجربة 2)، والتي سجلت إجمالي 960 مريضًا بالغًا يعانون من فرط ألدوستيرونية الغدة الكظرية المزمن المتوسط إلى الشديد (CHE) والذين أظهروا استجابة ضعيفة للكورتيكوستيرويدات الموضعية أو كانوا غير مؤهلين لها.

كانت نقطة النهاية الأولية للفعالية هي نسبة المرضى الذين حققوا تقييمًا عالميًا للباحثين للعلاج الناجح لإكزيما اليد المزمنة (IGA-CHE) في الأسبوع 16، والذي تم تعريفه على أنه درجة 0 (تصفية كاملة) أو 1 (تصفية شبه كاملة) مع تحسن بمقدار نقطتين على الأقل من خط الأساس.

أظهرت النتائج أنه في التجربة الأولى والثانية، حقق 20% و29% من المرضى في مجموعة delgocitinib IGA-CHE TS، مقارنة بـ 10% و7% في مجموعة الدواء الوهمي.

علاوة على ذلك، أظهرت مجموعة عقار ديلغوسيتينيب تحسينات أفضل بكثير في درجات الحكة والألم في مذكرة أعراض أكزيما اليد (HESD) مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي.

حماية

فيما يتعلق بالسلامة، تشمل التفاعلات الجانبية المرتبطة بـ delgocitinib تفاعلات موضعية (مثل الألم والوخز والحكة والحمامي)، والتهابات الجلد البكتيرية (مثل التهاب النسيج الخلوي للإصبع والداحس)، ونقص الكريات البيض.

في التجارب السريرية، كان معدل حدوث الأحداث الضائرة التي تم الإبلاغ عنها في مجموعة ديلغوسيتينيب أقل ومقارنة بما حدث في مجموعة الدواء الوهمي. توصي إدارة الغذاء والدواء بتجنب الاستخدام المتزامن لـ delgocitinib مع مثبطات JAK الأخرى أو مثبطات المناعة القوية أثناء العلاج، وتؤكد على أهمية مراقبة مخاطر العدوى وحدوث سرطان الجلد غير الميلانيني.

سابق :

تصميم المخالب المعتمد على الذكاء الاصطناعي لتطوير الأدوية النووية: التحديات

أخبار ذات صلة