مقدمة المشروع
في 24 ديسمبر 2020، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على عقار Vibeoglon لعلاج المرضى الذين يعانون من سلس البول الإلحاحي (UUI)، وكذلك أولئك الذين يعانون من فرط نشاط المثانة (OAB) الذي يتميز بإلحاح البول وتكراره. هذا الدواء هو جزيء صغيرβ3- ناهض للمستقبلات الأدرينالية الذي يساعد على استرخاء العضلة النافصة، مما يمكّن المثانة من حبس المزيد من البول وبالتالي تخفيف أعراض OAB.
فيبيجرون الصيغة الجزيئية:C26H28N4O3，الوزن الجزيئي:444.53
CAS：1190389-15-1
اسم ايوباك：(S) -N- (4- (((2S،5R) -5- ((R) - هيدروكسي (فينيل) ميثيل) بيروليدين-2-ييل) ميثيل) فينيل) -4-أوكسو-4،6،7،8-رباعي هيدروبيرولو[1،2-أ]بيريميدين-6-كربوكساميد。
SاصطناعيةRcom.com.oute
في عام 2018، أبلغت شركة Merck عن المسار الاصطناعي لـ Vibeiglon، والذي يستخدم الدقة الحركية الديناميكية (DKR) لإنتاج الكحوليات الأمينية اللولبية بكفاءة. على سبيل المثال، في وجود عامل سباق (مثل محفز الروثينيوم)، يتم اختزال الكيتون إنزيميًا إلى كحول، في حين يخضع الكيتون غير المتفاعل لعملية سباق مستمرة حتى يتم تحويل جميع الكيتونات إلى كحولات متصاوغة مفردة، مما يحقق عائدًا نظريًا قدره 100٪.
الخطوة 1: يقوم أكسيد رباعي ميثوكسي بيبيريدين بأكسدة الكحول إلى ألدهيد، والذي يتم إخضاعه بعد ذلك لتفاعل ستريكر متبوعًا بحماية Boc لإنتاج نيتريل أميني راسيمي.
تفاعل ستريكر: ① تكثيف الألدهيد/الكيتون مع الأمين: أولاً، يتفاعل الألدهيد أو الكيتون مع أمين لتكوين إيمين؛ ② التفاعل مع كاشف التشكيل السيانودي: يتفاعل الإيمين الناتج بعد ذلك مع كاشف التشكيل السيانودي لإنتاج كلوريد α-أمينو أسيل.
الخطوة 2: يتم الحصول على الكيتون الراسيمي عن طريق تفاعل كاشف غرينيارد مع مجموعة السيانو.
الخطوة 3: تتضمن هذه الخطوة انقسامًا حركيًا ديناميكيًا، باستخدام إنزيم كيتوريدوكتيز (KRED-p301) لتحويل (R)-385 إلى كحول أميني، مع عائد تفاعل يبلغ 95% وانتقائية تفاعلية (ee) تصل إلى 99.4%.
الخطوة 4: اقتران سوناغاشيرا
الخطوة 5: تكوين حلقة داخل الجزيئات في ظل ظروف قلوية، مما ينتج عنه كحول البيروليدين الخام
الخطوة 6: يحمي TMS مجموعة الهيدروكسيل لتكوين إيثر السيلوكسان، تليها الهدرجة (خلال هذه الخطوة، يضمن إيثر السيلوكسان المعوق بشكل فراغي انتقائية ممتازة لاختزال الإمين، مع عائد قدره 95:5).
الخطوة 7: تكوين رابطة الأميد، مما يعطي Vebeglong عائدًا قدره 93%.
مراجع
[1] شو، ف؛ كوسجيك، ب. كابيرول، فلوريدا. تشن، ه.؛ ديزموند، ر. بارك، J.؛ جوهيل، أ.ب. Alvizo، O. Synthesis of Vibegron تم تمكينه بواسطة Ketoreductase المصمم بشكل عقلاني للحد من الحركية الديناميكية العالية. أنجو. الكيمياء، كثافة العمليات. إد. 2018، 57، 6863−6867.
[2] إدموندسون، إس.دي.؛ تشو، C.؛ كار، ن.ف.؛ دي سالفو، J .؛ ناجابوكورو، هـ؛ ساكر سالم، ب. وآخرون. اكتشاف Vibegron: ناهض قوي وانتقائي لمستقبلات الأدرينالية B3 لعلاج فرط نشاط المثانة. جيه ميد. الكيمياء. 2016، 59، 609−623.
-
