افيباكتام إنت 1

أفيباكتام INT 1 (CAS 1416134-48-9)، المعروف أيضًا باسم (2S,5R)-إيثيل 5- ((بنزيلوكسي) أمينو) بيبيريدين-2-أكسالات الكربوكسيل أو (2S,5R)-بنزيلوكسيامينوبيبيريدين-2-حمض الكربوكسيل إيثيل أكسالات، هو مركب عضوي حلزوني ينتمي إلى فئة بيبيريدين الكربوكسيلات. المركب عبارة عن ملح أكسالات لمشتق بيبيريدين عالي الفعالية مع الصيغة الجزيئية C₁₇H₂₄N₂O₇ ووزن جزيئي قدره 368.39 جم/مول. ويتم توفيره عادةً على هيئة مادة صلبة بيضاء إلى بيضاء مصفرة بنقاوة تتراوح من 98% إلى 99%.

في صناعة الأدوية، يلعب Avibactam INT 1 دورًا لا يمكن استبداله كشوائب اصطناعية وسيطة رئيسية وشوائب مرتبطة بالعملية في إنتاج Avibactam الصوديوم، وهو مثبط غير بيتا لاكتام بيتا لاكتاماز معتمد عالميًا يستخدم مع السيفالوسبورينات مثل سيفتازيديم أفيباكتام (الاسم التجاري Avycaz) لعلاج الالتهابات المعقدة داخل البطن (cIAI)، والتهابات المسالك البولية المعقدة (cUTI)، و الالتهاب الرئوي البكتيري المكتسب من المستشفى (HABP/VABP) الناجم عن مسببات الأمراض سلبية الغرام المقاومة للأدوية المتعددة.

يثبط أفيباكتام بشكل لا رجعة فيه نشاط فئة Ambler A (بما في ذلك إنزيمات بيتا لاكتاماز ممتدة الطيف، وESBLs، وكاربابينيمات KPC)، والفئة C (AmpC)، وبعض أنزيمات بيتا لاكتاماز سيرين من الفئة D (OXA) عن طريق تكوين مادة تساهمية مع الإنزيم المستقر للتحلل المائي.  على وجه التحديد، تقوم بقايا سيرين البيتا لاكتاماز بهجوم محب للنواة على الرابطة الأميدية لأفيباكتام، مما يؤدي إلى فتح الحلقة وتكوين مركب مثبط الإنزيم. لا يمكن عكس هذا المركب إلا ببطء، مما يحافظ على الإنزيم في حالة مثبطة إلى حد كبير لفترة ممتدة.  باعتباره السقالة الهيكلية التي لا تحتوي على بيتا لاكتام، يتيح Avibactam INT 1 التثبيط غير القابل للعكس لأنزيمات البيتا لاكتاماز من المتفطرة السلية ومسببات الأمراض المقاومة الأخرى، مما يستعيد نشاط المضادات الحيوية الشريكة (على سبيل المثال، سيفتازيديم) ضد الالتهابات البكتيرية المقاومة.

في مراقبة الجودة، يتم توفير Avibactam INT 1 على هيئة Avibactam Impurity 27، وImpurity 51، وImpurity 9 مع بيانات التوصيف التفصيلية (NMR، HPLC، MS) المتوافقة مع الإرشادات التنظيمية.  يتم استخدامه على نطاق واسع لتطوير الطريقة التحليلية، والتحقق من صحة الطريقة (AMV)، ومراقبة الجودة (QC)، وتقديم طلبات الأدوية الجديدة المختصرة (ANDA) للمنتجات الدوائية التي تحتوي على أفيباكتام.

في التخليق الكيميائي الدقيق، يتم استخدام Avibactam INT 1 على نطاق واسع كمادة كيميائية بحثية لتطوير المستحضرات الصيدلانية، حيث يعمل بمثابة لبنة بناء عضوية لبناء مشتقات ديازابيسيكلوكتان أكثر تعقيدًا، ووسيط تطوير العمليات لتصنيع API، وكمادة مرجعية لتحديد ملامح الشوائب.

معلمات المنتج

الطريق الاصطناعية

يتضمن الإجراء الاصطناعي الصناعي الموثق والقابل للتطوير لتحضير Avibactam INT 1 الاختزال الانتقائي المجسم لوسيط الإيمين متبوعًا بتكوين ملح الأوكسالات. تم تنفيذ الإجراء التالي في دورق ذو أربع رقاب سعة 2000 مل ومجهز بجهاز تحريك ومقياس حرارة.

الخطوة 1: التخفيض الانتقائي المجسم

● تم شحن أسيتات إيثيل (500 جم) و5-بنزيلوكسي أمينوبيبيريدين-2-حمض إيثيل إيثيل إستر (110.0 جم، 0.4 مول) في الدورق.

● تم تبريد نظام التفاعل إلى -20 درجة مئوية إلى -15 درجة مئوية.

● تمت إضافة حمض الكبريتيك المركز (201.0 جم، 2.0 مول) ببطء قطرة قطرة مع الحفاظ على درجة الحرارة.

● بعد الانتهاء من الإضافة، تم تقليب الخليط عند -20 درجة مئوية لمدة ساعة إضافية.

● تمت بعد ذلك إضافة ثلاثي أسيتوكسي بوروهيدريد الصوديوم (190.0 جم، 0.9 مول) بشكل جزئي عند -20 درجة مئوية، مع الحفاظ على درجة الحرارة بين -20 درجة مئوية و -15 درجة مئوية، وتم تقليب التفاعل لمدة 5 ساعات.

● بعد الانتهاء، تم التحكم في درجة الحرارة أقل من 0 درجة مئوية، وتم إضافة الماء (200 جم) ببطء لإخماد التفاعل.

● تمت معادلة الخليط إلى درجة الحموضة 7-8 باستخدام الأمونيا المائية.

● تم فصل الطبقة العضوية، وغسلها مرتين بمحلول ملحي مشبع (100 جم)، وتركيزها لاستعادة المذيب.

الخطوة 2: تكوين ملح الأكسالات

● تمت إضافة أسيتات إيثيل (320 جم) وميثانول (160 جم) إلى المادة المتبقية.

● تم إدخال ثنائي هيدرات حمض الأكساليك (52.0 جم، 0.42 مول).

● تم تسخين الخليط إلى 45 درجة مئوية وتقليبه لمدة ساعتين، ثم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة وتصفيته.

● تم غسل عجينة المرشح باستخدام مذيب مختلط من أسيتات إيثيل/ميثانول (1:2، 100 جم) يليه أسيتات إيثيل (50 جم).

● تم تجفيف عجينة المرشح تحت ضغط منخفض للحصول على الأيزومر الفردي، (2S,5R)-5- ((benzyloxy)amino)piperidine-2-carboxylic acid ethyl ester oxalate (Avibactam INT 1)، بإنتاجية قدرها 96.3 جم (65.4%) ونقاء HPLC مراوان بنسبة 99.6%.

سيناريوهات التطبيق

1. API الصناعي لتصنيع أفيباكتام الصوديوم

تعمل إحدى منظمات التصنيع التعاقدية (CMO) على توسيع نطاق إنتاج ممارسات التصنيع الجيدة لصوديوم Avibactam لتزويد السوق العالمية بالعدوى المقاومة للمضادات الحيوية. Avibactam INT 1 عبارة عن شوائب وسيطة هامة ومرتبطة بالعملية في المسار الاصطناعي متعدد الخطوات إلى Avibactam الصوديوم. يقوم الفريق بمراقبة محتوى Avibactam INT 1 على دفعات متوسطة كمعلمة تحكم أثناء العملية (IPC) أثناء عملية التصنيع. تم تحسين خطوات التنقية والبلورة النهائية للتأكد من أن مستويات Avibactam INT 1 المتبقية في API النهائية تلبي مواصفات ICH الصارمة والشوائب التنظيمية. يتم توفير بيانات التوصيف الكاملة، بما في ذلك الرنين المغناطيسي النووي، وHPLC اللولبي، وMS، للتحقق من صحة العملية وتقديم الطلبات التنظيمية (IND، NDA، ANDA).

2. معيار الشوائب المرجعي لمراقبة الجودة (QC)

يقوم أحد مختبرات مراقبة الجودة الصيدلانية بتطوير طريقة HPLC-MS لمراقبة جودة دفعات Avibactam Sodium API. يتم توفير Avibactam INT 1 كـ Avibactam Impurity 27 مع بيانات التوصيف الشاملة (NMR، HPLC، GC، MS) المتوافقة مع الإرشادات التنظيمية. يتم استخدام المعيار المرجعي لإعداد منحنيات المعايرة، وإنشاء معلمات ملاءمة النظام، والتحقق من صحة الطريقة التحليلية لاكتشاف وقياس هذه الشوائب المرتبطة بالعملية في مادة عقار Avibactam. يتم تطبيق الطريقة المعتمدة لاختبار إطلاق الدُفعات، ودراسات الاستقرار، وتحديد بيانات الشوائب، مما يضمن الامتثال لإرشادات التراث الثقافي غير المادي والمتطلبات التنظيمية للموافقة على السوق.

3. تطوير الأدوية العامة لتقديم ANDA

تعمل إحدى شركات الأدوية العامة على تطوير تطبيق دوائي جديد مختصر (ANDA) لمنتج مركب من سيفتازيديم وأفيباكتام. يتطلب التقديم التنظيمي تحديد مواصفات شاملة للشوائب، بما في ذلك تحديد ومراقبة الشوائب المرتبطة بالعملية مثل Avibactam INT 1. يشتري الفريق Avibactam INT 1 كمعيار مرجعي للشوائب مع شهادة توثيق البرامج الكاملة وبيانات الاستقرار وأطياف التوصيف. يتم استخدام المعيار المرجعي لتطوير والتحقق من صحة طرق الإشارة إلى الثبات، ولتحديد وقياس الشوائب في عينات الثبات، ولوضع معايير قبول الشوائب لمنتج الدواء العام، مما يضمن أن المنتج آمن وفعال ومكافئ للدواء المرجعي المدرج في اسم العلامة التجارية (RLD).

4. دراسات العلاقة بين الهيكل والنشاط (SAR) لمثبطات بيتا لاكتاماز الجديدة

يقوم فريق بحث في اكتشاف الأدوية المضادة للبكتيريا بتطوير الجيل التالي من مثبطات ديازابيسايكلوكتان (DBO) بيتا لاكتاماز مع نشاط ضد متغيرات الكاربابينيماز الناشئة (على سبيل المثال، KPC، NDM، OXA-48). باستخدام Avibactam INT 1 كسقالة أساسية، يقوم الفريق بإجراء الاشتقاق في الموضع 5 (عبر الأمين الثانوي بعد إزالة حماية البنزيل) والتعديلات في الموضع 2 (من خلال التحلل المائي للإستر والتشغيل اللاحق). يتم تقييم مركبات DBO الجديدة الناتجة من حيث فعالية تثبيط بيتا لاكتاماز (IC₅₀) مقابل مجموعة من الإنزيمات ذات الصلة سريريًا، بما في ذلك بيتا لاكتاماز السيرين من الفئة A وC وD. تحدد دراسات SAR السمات الهيكلية الرئيسية المطلوبة للنشاط واسع النطاق وتساعد في التغلب على آليات المقاومة، مما يؤدي إلى توجيه اختيار المرشحين للتطوير قبل السريري.

5. تطوير العمليات واستكشاف الطريق للمضادات الحيوية DBO

تعمل مجموعة كيمياء العمليات على تطوير مسار اصطناعي قابل للتطوير لمثبط DBO β-lactamase الجديد والذي يعتبر Avibactam INT 1 وسيطًا رئيسيًا له. يقوم الفريق بفحص عوامل الاختزال المختلفة (NaBH₄، NaBH(OAc)₃، NaBH₃CN، وما إلى ذلك) وظروف التفاعل لتحقيق الانتقائية المجسمة المثلى وإنتاج خطوة اختزال الإيمين. يتم إجراء الدراسات الحركية لفهم آلية التفاعل وتحديد درجة الحرارة المثلى ومعدل إضافة الكاشف. تنتج العملية النهائية المحسنة Avibactam INT 1 بإنتاجية عالية باستمرار (> 65%) ونقاوة مراوانية (> 99% de)، وتم توسيع نطاق العملية بنجاح إلى مصنع تجريبي وتصنيع على نطاق تجاري، مما يتيح إنتاج فعال من حيث التكلفة لمثبط DBO الجديد للتجارب السريرية.

6. دراسات التدهور والاستقرار القسري

تقوم مجموعة بحثية تحليلية صيدلانية بإجراء دراسات التحلل القسري على مادة دواء أفيباكتام الصوديوم لتحديد منتجات التحلل المحتملة وتوضيح مسارات تحلل الدواء. يُستخدم Avibactam INT 1 كمنتج تحلل محتمل أو علامة منتج ثانوي لاكتشاف وتحديد منتجات التحلل المائي أو التحلل التأكسدي في دراسات ثبات الإجهاد. يتم استخدام HPLC التحضيري لعزل منتجات التحلل، والتي يتم وصفها بعد ذلك بواسطة التحليل الطيفي LC-MS/MS وNMR. تُستخدم منتجات التحلل المحددة لتحديث حدود المواصفات، ومراقبة اتجاهات عينة الاستقرار، وتطوير فحوصات تشير إلى الاستقرار، ودعم التقديمات التنظيمية وتحديد العمر الافتراضي للدواء.

7. تطوير الطريقة اللولبية للامتثال لدستور الأدوية

يقوم مختبر تحليلي دوائي بتطوير طريقة HPLC مراوانية للتقدير المتزامن لـ (2S,5R)-Avibactam INT 1 وشوائب diastereomer (2S,5S) الخاصة به في دفعات وسيطة من صوديوم Avibactam. يتم استخدام Avibactam INT 1 (الأيزومر المستهدف) ومعيار الشوائب المرجعي (2S،5S) (إن وجد) لتحسين ظروف الفصل اللولبي (نوع العمود، تكوين الطور المتحرك، معدل التدفق، درجة حرارة العمود). يتم استخدام الطريقة اللولبية المعتمدة لمراقبة النقاء الدياستيريوميري لـ Avibactam INT 1 في الإنتاج الوسيط وللتأكد من أن محتوى الأيزومر (2S،5S) يلبي المواصفات الخاصة بتصنيع API النهائي. تم توثيق الطريقة وتقديمها كجزء من حزمة مراقبة الجودة التنظيمية للمادة الدوائية Avibactam.

8. دراسات تآزر الأدوية المضادة للسل

يقوم معهد أبحاث يبحث في أنظمة علاج جديدة لمرض السل المقاوم للأدوية بتقييم التآزر بين Avibactam (المشتق من Avibactam INT 1) والميروبينيم ضد العزلات السريرية لمرض السل المتفطرة. تستخدم الدراسة Avibactam INT 1 كمادة كيميائية بحثية لتحضير Avibactam لاختبار الحساسية في المختبر. يتم إجراء فحوصات رقعة الشطرنج لتحديد مؤشر التركيز المثبط الجزئي (FICI) للتركيبة، ويتم إجراء فحوصات قتل الوقت لتقييم نشاط مبيد الجراثيم مع مرور الوقت. وتظهر النتائج التآزر بين أفيباكتام والميروبينيم ضد مجموعة فرعية من العزلات المقاومة، مما يدعم المزيد من التطوير قبل السريري للتركيبة لعلاج السل المقاوم للأدوية.

ضمان الجودة في Cosperpharm

تخضع كل دفعة إلى:

● كروماتوغرافيا الغاز (GC) - النقاء ≥97.0%

● المعايرة غير المائية - النقاء ≥97.0%

● معامل الانكسار – التحليل التأكيدي

● ¹H NMR – التحقق الهيكلي

● المظهر - سائل شفاف عديم اللون إلى أصفر فاتح إلى برتقالي فاتح

شهادة توثيق البرامج الشاملة وصحيفة بيانات سلامة المواد (مع معلومات GHS الكاملة) وشهادة المنشأ تصاحب كل شحنة.

اتصل بنا

نحن نتطلع إلى دعم احتياجات البحث والتطوير الخاصة بك. إذا كانت لديك أي أسئلة بخصوص Avibactam INT 1 (CAS1416134-48-9) أو ترغب في طلب عرض أسعار، فيرجى عدم التردد في التواصل معنا. فرق المبيعات والدعم الفني لدينا جاهزة لمساعدتك.