1- (1-إيثوكسي إيثيل) -4- (4,4,5,5-رباعي ميثيل-1,3,2-ديوكسابورولان-2-ييل)-1H-بيرازول

1-(1-إيثوكسي إيثيل) -4- (4,4,5,5-رباعي ميثيل-1,3,2-ديوكسابورولان-2-ييل)-1H-بيرازول هو وسيط صيدلاني رئيسي وشوائب عملية في التركيب الصناعي للباريسيتينيب (Olumiant®)، وهو مثبط انتقائي لجانوس كيناز (JAK1/JAK2) معتمد لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي، التأتبي. التهاب الجلد، والثعلبة البقعية [1†L14-L16][4†L11-L12]. باعتباره إستر بوروني، يشارك 1-(1-إيثوكسي إيثيل) -4- (4,4,5,5-رباعي ميثيل-1,3,2-ديوكسابورولان-2-ييل)-1H-بيرازول في تفاعلات الاقتران المتبادل سوزوكي-مياورا المحفزة بالبلاديوم مع هاليدات الأريل والأريل غير المتجانس، مما يتيح تركيب بدائل عطرية متنوعة على سقالة البيرازول أثناء تجميع باريسيتينيب API. تسمح مجموعة الحماية EE ذات العلامات الحمضية على نيتروجين البيرازول المكون من 1-(1-إيثوكسي إيثيل)-4-(4,4,5,5-رباعي ميثيل-1,3,2-ديوكسابورولان-2-ييل)-1H-بيرازول بإزالة الحماية المتعامدة في ظل ظروف حمضية خفيفة، مما يسهل التشغيل المتسلسل لحلقة البيرازول دون المساس بسلامة أجزاء إستر البورون الحساسة. علاوة على ذلك، 1-(1-إيثوكسي إيثيل) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole تم تصنيفه رسميًا كشوائب البارسيتينيب 24 (Baricitinib Impurity 24)، مما يجعله معيارًا مرجعيًا لا غنى عنه لتطوير الطريقة التحليلية، والتحقق من صحة الطريقة (AMV)، وتطبيقات مراقبة الجودة (QC) لتطبيقات الأدوية الجديدة المختصرة. (ANDA)، وعمليات الإنتاج التجاري للباريتسينيب

معلمات المنتج

الطريق الاصطناعية

التحضير عن طريق تبادل الهالوجين المعدني والبوريليشن

يتم تصنيع 1- (1-إيثوكسي إيثيل) -4- (4،4،5،5-رباعي ميثيل-1،3،2-ديوكسابورولان-2-ييل) -1H-بيرازول من خلال التبادل المباشر للهالوجين المعدني لـ 4-برومو-1- (1-إيثوكسي إيثيل) -1H-بيرازول، متبوعًا بالاصطياد باستخدام محب إلكترودات البورون.

الإجراء (من بروتوكول ChemicalBook):

1. في جو خامل (نيتروجين أو أرجون)، قم بشحن وعاء التفاعل المجفف مسبقًا باستخدام مركب كلوريد الليثيوم كلوريد الليثيوم (i‑PrMgCl·LiCl، 1.0 مولار في THF، 6.32 مل، 8.22 ملي مول) في درجة حرارة الغرفة.

2. أضف ببطء 4-برومو-1-(1-إيثوكسي إيثيل)-1H-بيرازول (1.00 جم، 4.56 ملمول) قطرة قطرة إلى المحلول المقلب.

3. يحرك خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 16 ساعة لضمان التبادل الكامل للهالوجين المعدني.

4. قم بتبريد خليط التفاعل إلى -20 درجة مئوية.

5. أضف 2-ميثوكسي-4,4,5,5-رباعي ميثيل-1,3,2-ديوكسابورولان (1.73 جم، 10.95 ملمول) عن طريق المحقنة.

6. قم بتسخين خليط التفاعل ببطء إلى درجة حرارة الغرفة وحركه لمدة ساعتين إضافيتين.

7. قم بإخماد التفاعل بإضافة محلول كلوريد الأمونيوم المائي المشبع (15 مل). يتشكل راسب أبيض.

8.خفف الخليط بالماء الإضافي (20 مل) واستخلصه بالهكسان (2 × 140 مل).

9. قم بدمج المراحل العضوية واغسلها بالتتابع بمحلول بيكربونات الصوديوم المائي المشبع والمحلول الملحي.

10. قم بتجفيف الطبقة العضوية فوق كبريتات الصوديوم اللامائية، وقم بالترشيح، وتركيز المرشح تحت ضغط منخفض.

التعليمات

س 1: هل 1-(1-إيثوكسي إيثيل) -4- (4,4,5,5-رباعي ميثيل-1,3,2-ديوكسابورولان-2-ييل)-1H-بيرازول هو نفس البارسيتينيب؟

ج: رقم 1-(1-إيثوكسي إيثيل)-4-(4,4,5,5-رباعي ميثيل-1,3,2-ديوكسابورولان-2-ييل)-1H-بيرازول هو وسيط إستر بوروني يستخدم في تخليق الباريسيتينيب (Olumiant®)، وليس واجهة برمجة التطبيقات النهائية. Baricitinib هو المادة الدوائية المكتملة التي تم تشكيلها بعد اقتران سوزوكي المتقاطع وإزالة حماية مجموعة EE وخطوات التشغيل الإضافية.

س2: هل هذا المركب مخصص للاستهلاك البشري؟

ج: رقم 1-(1-إيثوكسي إيثيل)-4-(4,4,5,5-رباعي ميثيل-1,3,2-ديوكسابورولان-2-ييل)-1H-بيرازول يتم توفيره كمعيار كيميائي وسيط ومرجع تحليلي للاستخدام البحثي وتصنيع الأدوية فقط. وليس المقصود للاستهلاك البشري، الإدارة العلاجية، أو في تطبيقات الجسم الحي.

سيناريوهات التطبيق

1.باريسيتينيب أبي المتوسطة

باعتباره لبنة بناء إستر البورونيك الرئيسية، يشارك هذا المركب في تفاعل الاقتران سوزوكي-ميورا الذي يثبت سلسلة البيرازول الجانبية على قلب البارسيتينيب. تتطلب الشركات المصنعة العامة ومنظمات الإدارة الجماعية مواد متسقة وعالية النقاء لضمان معادلة واجهة برمجة التطبيقات (API) والامتثال التنظيمي.

2. بارسيتينيب النجاسة 24 المعيار المرجعي

هذا المركب هو شوائب الباريتسينيب المعينة 24. تستخدمه المختبرات التحليلية، وCROs، والشركات المصنعة العامة كمعيار مرجعي معتمد لتطوير الطريقة التحليلية، والتحقق من صحة الطريقة (AMV)، واختبار مراقبة الجودة (QC)، ودراسات التحلل القسري، وحفظ ملفات ANDA، والإنتاج التجاري للباريتسينيب.

3.Pyrazole-4-بورونيك حمض بيناكول استر سقالة

يمكّن إستر البورونيك الموجود في الموضع 4 من اقتران سوزوكي-ميورا المتقاطع مع هاليدات الأريل والأريل غير المتجانس لتوليد مشتقات البيرازول المتنوعة ذات الاستبدالات الأربعة. يتم استخدام هذه السقالة لبناء مكتبات مركبة تستهدف كينازات JAK وغيرها من الإنزيمات المرتبطة بالبيرازول.

4. منهجية سوزوكي-ميورا للاقتران المتقاطع

يعمل المركب كركيزة نموذجية لتطوير وتحسين ظروف الاقتران المتبادل سوزوكي مياورا - بما في ذلك فحص المحفز (Pd(PPh₃)₄، PdCl₂(dppf)، XPhos Pd G3)، وتحسين القاعدة (K₂CO₃، Cs₂CO₃، K₃PO₄)، واختيار المذيبات (ديوكسان / ماء، THF / ماء، DMF).

5.EE حماية كيمياء المجموعة

توفر المجموعة 1-(1-إيثوكسي إيثيل) دراسة حالة لاستراتيجيات مجموعة الحماية المتعامدة في الكيمياء الحلقية غير المتجانسة. يستخدم الباحثون هذا المركب لإثبات إزالة حماية EE الانتقائية في ظل ظروف حمضية خفيفة في ظل وجود وظيفة Bpin المستقرة.

6.ANDA / دعم الإيداع التنظيمي NDA

بالنسبة للشركات المصنعة العامة التي تقدم بيانات ANDA الخاصة بالباريتسينيب، يعد معيار الشوائب المرجعي هذا مكونًا حاسمًا في حزمة التحقق من صحة الطريقة التحليلية - المستخدمة في اختبار ملاءمة النظام، ودراسات الخصوصية، وتحديد ملفات تعريف الشوائب كجزء من التحقق من صحة الطريقة المتوافقة مع ICH Q2(R1).

7. تطوير الطريقة التحليلية والتحقق من صحتها

يستخدم لتطوير طرق HPLC وUPLC والتحقق من صحتها ونقلها لمادة دواء البارسيتينيب والمنتجات الدوائية. يدعم تقييم الانتقائية، وتحديد LOD/LOQ، ودراسات الدقة والدقة، واختبار المتانة.

8. دراسات التدهور القسري

يستخدم كعلامة شوائب في دراسات التحلل القسري (ظروف الإجهاد التأكسدي، والحراري، والضوئي، والتحلل المائي، والأساسي/الحمضي) لمراقبة تكوين الشوائب المرتبطة بالعملية ولتأكيد قوة الإشارة إلى الثبات للطرق التحليلية لتركيبات الباريسيتينيب.

9. تطوير العمليات وتوسيع نطاقها

يستخدم كيميائيو العمليات الصيدلانية هذا الوسيط لتحسين التفاعل، ورسم خرائط الشوائب، وتطوير طرق تصنيع تجارية قابلة للتطوير للباريتسينيب. توفر Cosperpharm بيانات التوصيف ودعم العمليات لتوسيع النطاق بسلاسة من المختبر إلى المصنع التجريبي.

اتصل بنا

مهما كان تطبيقك - التصنيع الوسيط للبارسيتينيب، أو التأهيل المعياري المرجعي للشوائب، أو التوليف المخصص - فإن Cosperpharm على استعداد لدعمك بمواد عالية الجودة وخدمة سريعة الاستجابة.