بروتينيب

بروتينيب هو الأول من نوعه‑في‑فئة مثبط BTK الذي لا رجعة فيه والذي حول مشهد العلاج لـ B‑الأورام الخبيثة في الخلايا. كدواء تساهمي مستهدف، يشكل Ibrutinib رابطة تساهمية مع Cys481 في ATP‑جيب ربط BTK، مما يؤدي إلى تثبيط إنزيم قوي ومستدام. Ibrutinib يوضح IC₅₀من 0.5 نانومتر لـ BTK وهو انتقائي لـ BTK مقابل لوحة فحص إنزيمات الكيناز. Ibrutinib يمنع الفسفرة الذاتية BTK، الفسفرة من PLCγ، والفسفرة من ERK، وبالتالي منع B‑تنشيط الخلايا و ب‑خلية‑إشارات بوساطة. تمت الموافقة على عقار Ibrutinib لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية لخلايا الوشاح، وسرطان الدم الليمفاوي المزمن، ووالدنستروم‘الجلوبيولين الضخم في الدم، والكسب غير المشروع المزمن‑عكس‑المرض المضيف، ويمثل أحد أنجح الأمثلة على اكتشاف الأدوية التساهمية المستهدفة.

 

معلمات المنتج

---

المعلمة	مواصفة
اسم المنتج	بروتينيب
رقم كاس	936563-96-1
رقم مدل	MFCD20261150
الصيغة الجزيئية	C₂₅H₂₄N₆O₂
الوزن الجزيئي	440.5 جم/مول
مظهر	الأبيض سقديم
نقطة الانصهار	153 - 158 درجة مئوية
نقطة الغليان	715.0 ± 60.0 درجة مئوية (متوقع)
كثافة	1.34
حالة التخزين	-20℃

 

مثبطات بروتون التيروزين كيناز (BTK).

---

بروتينيب هو مثبط بروتون التيروزين كيناز (BTK) الموصوف لعلاج سرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL) وسرطان الغدد الليمفاوية لخلايا الوشاح (MCL). كل من MCL وCLL عبارة عن ليمفوما غير هودجكينية من الخلايا البائية تتميز بطبيعتها المقاومة للحرارة ومعدلات تكرارها العالية. تفتقر أنظمة العلاج الكيميائي التقليدية إلى الخصوصية وغالباً ما تسبب ردود فعل سلبية من الدرجة 3 أو 4. يرتبط Ibrutinib بشكل انتقائي بـ BTK، وهو أمر ضروري لتكوين وتمايز وإشارات وبقاء الخلايا الليمفاوية B، مما يمنع نشاط BTK بشكل لا رجعة فيه ويقمع بشكل فعال تكاثر الخلايا السرطانية وحيويتها. يُظهر امتصاصًا سريعًا عن طريق الفم، حيث يصل إلى تركيزات البلازما القصوى خلال 1–ساعتين، مع تصنيف التأثيرات الضارة على أنها من الدرجة 1 أو 2، مما يجعله خيارًا علاجيًا جديدًا لـ CLL وMCL. في 13 نوفمبر 2013، منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) موافقة سريعة بموجب برنامج Chemicalbook لعقار Imbruvica (اسم العلامة التجارية: Ibrutinib) الذي طورته شركة Pharmacyclics وJohnson & Johnson لعلاج الأورام الدموية الخبيثة العدوانية النادرة.—سرطان الغدد الليمفاوية لخلية الوشاح (MCL). يمثل Ibrutinib مثبط BTK عن طريق الفم الأول من نوعه وقد حصل على تصنيف العلاج الاختراقي من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في فبراير 2013، تلاه الموافقة كعلاج لـ MCL في 13 نوفمبر 2013، وسرطان الدم الليمفاوي المزمن في 12 فبراير 2014. يرتبط هذا الدواء بشكل انتقائي ببقايا السيستين (Cys-481) في الموقع النشط للبروتين المستهدف Btk، مما يمنع نشاط BTK بشكل لا رجعة فيه وبالتالي يمنع بشكل فعال هجرة الورم من الخلايا البائية إلى الأنسجة اللمفاوية المتكيفة مع البيئة الدقيقة لنمو الورم.

 

سرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL) وسرطان الغدد الليمفاوية لخلايا الوشاح (MCL)

---

سرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL) هو ورم خبيث دموي مزمن يتميز بفشل الخلايا الليمفاوية الناضجة شكلياً في الخضوع لموت الخلايا المبرمج الطبيعي، مما يؤدي بدلاً من ذلك إلى الانتشار النسيلي داخل الأنسجة اللمفاوية. يُظهر سرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL) درجة معينة من الميراث العائلي ويمثل أحد الأنواع الفرعية الأكثر شيوعًا لسرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكيني للخلايا البائية (NHCL). سرطان الغدد الليمفاوية لخلايا الوشاح (MCL) هو سرطان NHL نادر من الخلايا B يمثل حوالي 5٪–10% من جميع حالات NHL، تشترك في الطبيعة المقاومة والسلوك العدواني النموذجي للأورام اللمفاوية الخبيثة. يصعب تشخيص مرض MCL، حيث يتم تشخيص حوالي 85٪ من المرضى في مراحل متقدمة (المرحلة الثالثة–الرابع)؛ كما أنه عرضة للتكرار ولديه أدنى معدل للبقاء على المدى الطويل بين أنواع سرطان الغدد الليمفاوية الفرعية. المظاهر السريرية غالبا ما تشمل ارتفاع في درجة الحرارة، والتعب، وتضخم الطحال، وتضخم العقد اللمفية، وتورط الجهاز الهضمي، والارتشاح العصبي.

 

نظام علاج الخط الأول الحالي لـ CLL هو نظام FCR، الذي يجمع بين فلودارابين (F)، وسيكلوفوسفاميد (C)، وريتوكسيماب (R). يُظهر هذا النظام فعالية معينة، لكن معدل البقاء على قيد الحياة بدون تطور المرض يبلغ 38% فقط، ويتم ملاحظة ردود فعل سلبية من الدرجة 3 أو 4 في بعض الأحيان. بالنسبة لـ MCL، يتم استخدام الأنثراسيكلين أو الأدوية التي تحتوي على جرعات عالية من السيتارابين بشكل شائع. ومع ذلك، فإن هذه العوامل عمومًا غير حساسة لأنظمة العلاج الكيميائي التقليدية. على الرغم من استخدام العديد من الخيارات العلاجية، لم يتم إطالة فترة بقاء المريض بشكل عام بشكل ملحوظ [5]. على الرغم من اعتماد أنظمة العلاج الكيميائي المركبة التي تجمع بين الأدوية والأجسام المضادة وحيدة النسيلة لعلاج MCL، إلا أنها تظهر سمية كبيرة، مع حدوث عدوى تبلغ حوالي 14٪ ودرجة 3–4 معدل رد فعل سلبي يصل إلى 87%. ولذلك، هناك حاجة لتطوير استراتيجيات علاجية أكثر قابلية للتطبيق وعوامل علاجية آمنة وفعالة للغاية.

 

الأيض والقضاء

---

يتم استقلاب Ibrutinib بشكل أساسي بواسطة إنزيمات السيتوكروم P450 (CYP3A، وبدرجة أقل، CYP2D6)، مما ينتج عنه مستقلبات مختلفة. من بين هذه العناصر، المستقلب النشط PCI-45227 هو مركب ثنائي هيدروديول ذو نشاط مثبط ضد BTK. بالمقارنة مع إيبوتينيب، يُظهر هذا المستقلب تثبيطًا أقوى لـ BTK، حوالي 15 مرة أكبر من تثبيط إيبوتينيب. في ظل ظروف الحالة المستقرة، يتراوح متوسط ​​معدل الأيض لـ PCI-45227 من 1 إلى 2 Chermat8. يبلغ التخليص الظاهري (CL/F) للإيبوتينيب حوالي 1000 لتر/ساعة، مع عمر نصف (t1/2) يبلغ 4–6 ساعات. يتواجد الإيبوتينيب بشكل رئيسي في الجسم على شكل مستقلبات ويتم إخراجه عن طريق البراز. في الدراسات التي تتضمن تناول عقار إيبوتينيب المسمى إشعاعيًا عن طريق الفم والمسمى بـ¹⁴C بالنسبة للأشخاص الأصحاء، تم التخلص من ما يقرب من 90% من النشاط الإشعاعي خلال 168 ساعة؛ يتم إخراج الأغلبية (حوالي 80٪) عن طريق البراز، وحوالي 10٪ عن طريق البول، وحوالي 1٪ دون تغيير عن طريق البراز.

 

لا يختلف التخلص من ibrutinib مع تقدم العمر (37–84 سنة) أو الجنس؛ ومع ذلك، فإن التعرض الجهازي أعلى بستة أضعاف في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي معتدل مقارنة بالأشخاص الأصحاء.

 

اتصل بنا

---

هل تحتاج إلى Ibrutinib لبرنامج مثبط BTK الخاص بك، أو ملف ANDA، أو تطبيق البحث؟ اتصل بـ Cosperpharm اليوم لمعرفة الأسعار والوثائق والدعم الفني.