أبريميلاست

أبريميلاست هو معيار مرجعي وسيط صيدلاني محوري ومعتمد في التخليق الصناعي ومراقبة الجودة لمثبط PDE4 الفموي الأول من نوعه. يتم تصنيع قلب الفثاليميد في Apremilast من خلال تفاعل التكثيف المحفز بالحمض بين 3-أسيتاميدوفثاليك أنهيدريد و(S)-1-(3-إيثوكسي-4-ميثوكسيفينيل)-2-(ميثيل سلفونيل)إيثان-1-أمين. في سياقات مراقبة الجودة، يتم استخدام Apremilast والشوائب المرتبطة به—بما في ذلك Apremilast EP Impurity D وImpurity A وImpurity B والعديد من المنتجات الثانوية المرتبطة بالعملية.—هي معايير مرجعية تحليلية أساسية لتحديد بيانات الشوائب، وتطوير الأساليب التحليلية، ودراسات التحلل القسري، واختبار مراقبة الجودة لمصنعي الأدوية العامة. باعتباره مثبط PDE4 نشطًا عن طريق الفم والذي ينظم الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية، يمثل Apremilast تقدمًا علاجيًا كبيرًا للحالات الالتهابية. تعمل سقالة الفثاليميد في Apremilast كمنصة متعددة الاستخدامات لتطوير مثبط PDE4، مما يجعل Apremilast لا غنى عنه لمصنعي الأدوية الذين يقومون بتطوير إصدارات عامة وللمختبرات التحليلية التي تجري اختبارات مراقبة الجودة.

 

معلمات المنتج

---

المعلمة	مواصفة
اسم المنتج	أبريميلاست
رقم كاس	608141-41-9

الصيغة الجزيئية	C₂₂H₂₄N₂O₇S
الوزن الجزيئي	460.5 جم/مول
مظهر	الأبيض لالصلبة الصفراء الخفيفة
كثافة	1.381جم/سم3
نقطة الغليان	741.3 ± 60.0 درجة مئوية عند 760 ملم زئبق
نقطة الانصهار	152-156℃
حالة التخزين	ثلاجة

 

PسريريSدراسة

---

1. In VإيفوAنشاط

قامت الدراسة أولاً بزراعة جلد بشري طبيعي على فئران تعاني من نقص المناعة المشترك الشديد (SCID)، وبعد أربعة أسابيع من الزرع، قامت بتحفيز الجلد باستخدام الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) من مرضى الصدفية. بعد أسبوعين من حقن الخلايا القاتلة الطبيعية، تم تقسيم الفئران إلى ثلاث مجموعات، كل منها سبعة، وتم إعطاؤها إما أبوستات أو دواء وهمي من السيكلوسبورين عن طريق الفم. وكانت معدلات الشفاء النسيجي الجزئي أو الكامل في مجموعة أبوستات ومجموعة السيكلوسبورين 57.1% و 42.9% على التوالي. أظهرت النتائج أن هذا الدواء يقلل بشكل فعال من سماكة البشرة بينما يخفض بشكل ملحوظ تركيزات المؤشرات الحيوية المرتبطة بالالتهاب مثل TNF-.αوجزيء الالتصاق بين الخلايا-1 (ICAM-1)، ومستضد الكريات البيض البشرية DR (HLA-DR)، بفعالية فائقة مقارنة بمجموعة السيكلوسبورين.

 

2. Pالحركية الضارة

تم إعطاء المريض أبوستات 20 ملغ / يوم، وتمت مراقبة المعلمات الدوائية على مدى 29 يومًا. كان عمر النصف (t1/2) 8.2 ساعة، وكانت المساحة الواقعة تحت منحنى التركيز-الزمن (AUC) 1.799μجم/مل، كان زمن ذروة تركيز البلازما (tmax) ساعتين، وكان التوافر البيولوجي 10.4 لتر/ساعة، وكان حجم التوزيع 128 لترًا، وكان متوسط ​​التركيز الأقصى للبلازما في الحالة المستقرة (Cmax) 0.207μجم/مل (0.450μمول/لتر). عند هذا التركيز، قام apustat بتثبيط حوالي 70% من THF- بشكل فعال.α الإنتاج الناجم عن عديد السكاريد الدهني (LPS) في خلايا الدم وحيدة النواة في الدم المحيطي (PBMCs).

 

 MآليةOf Aعمل

---

يستهدف هذا العامل على وجه التحديد PDE-4 لتنظيم التعبير عن الوسطاء المؤيدين للالتهابات والمضادة للالتهابات في الخلايا المناعية الفطرية. في الخلايا الجذعية وحيدة النواة، تعمل الإشارات المؤيدة للالتهابات المستمدة من مسار مستقبل Toll-like (TLR4) على تنشيط العامل النووي النسخي kappa B (NF-).κب) وتعزيز التعبير عن الوسطاء المؤيدين للالتهابات مثل IL-23 وTNF-αو الإنترفيرون-γ. تعمل الإشارات الصادرة من المستقبلات المقترنة بالبروتين G (GPCRs)، مثل البروتينات المرتبطة بالبروستاجلاندين، على تنشيط إنزيم محلقة الأدينيلات (AC) عن طريق تحفيزα وحدة فرعية من البروتين G (الغاز)، وبالتالي توليد cAMP. في الكريات البيض مثل الخلايا البلعمية والخلايا الجذعية، يتم تحلل cAMP بواسطة PDE-4 إلى AMP. كمثبط PDE-4، يزيد الأبوستاتين من مستويات cAMP داخل الخلايا، وبالتالي ينشط البروتين كيناز A المعتمد على cAMP وينشط في الوقت نفسه القنوات الأيونية ذات النوكليوتيدات الحلقية. يؤدي تنشيط PKA إلى الفسفرة في عائلة مجال ربط عنصر استجابة cAMP (CRE) ضمن عوامل النسخ وينشط عامل النسخ 1 (ATF-1). في خلايا معينة مثل الخلايا البلعمية، ترتبط هذه العوامل (على سبيل المثال، IL-10) بمواقع مروج CRE لتعزيز التعبير الجيني. يقوم التنشيط النسخي الذي يحركه CRE بتجنيد عوامل مساعدة مثل البروتين المرتبط بـ CREB (CBP) والبروتين المتماثل p300. CBPs و p300 المستمدة من NF-κيمنع المركب B نشاط النسخ لـ NF-κB، وبالتالي تقليل التعبير عن NF-κالجينات المعتمدة على B وتؤدي إلى انخفاض مستويات IL-23 وTNF-αو الإنترفيرون-γ. يؤدي انخفاض الاستجابة الالتهابية إلى انخفاض تسلل الالتهاب للخلايا المناعية، إلى جانب انخفاض تكاثر وتنشيط الخلايا الكيراتينية والخلايا الزليلية، مما يخفف من سماكة البشرة في الصدفية والضرر الزليلي في التهاب المفاصل.

 

DبساطIتفاعل

---

1. لا يعد Apustate مثبطًا لناقلات الأنيونات العضوية (OAT) 1، أو OAT3، أو OCT2، أو ببتيدات نقل الأنيونات العضوية (OATP) 1B1 وOATP1B3، ولا مثبطًا لبروتين مقاومة سرطان الثدي (BCRP).

 

2. في المختبر، على الرغم من أن أبوستات هو ركيزة من البروتين السكري P (P-gp)، فإن توافره الحيوي في الجسم الحي يتجاوز 70٪، ولم تتم ملاحظة أي تفاعلات هامة مع الكيتوكونازول (كما تمت دراسته في بحث DDI الذي يتضمن مثبطات CYP3A وP-gp). لذلك، فهو لا يمنع التركيزات الجهازية لـ P-gp.

 

3. لم يتم ملاحظة أي تفاعلات حركية دوائية مهمة عند تناول Apust (30 مجم، QD، po) مع موانع الحمل الفموية أو الكيتوكونازول أو الميثوتريكسيت.

 

4. أدى الاستخدام المتزامن لمحفز CYP450 ريفامبين (600 ملغ، مرة واحدة يوميًا، عن طريق الفم، لمدة 15 يومًا) مع Aprest (30 ملغ، مرة واحدة يوميًا، عن طريق الفم) إلى انخفاض بنسبة 72٪ في AUC الخاص بـ Aprest وانخفاض بنسبة 43٪ في Cmax.

 

اتصل بنا

---

هل تحتاج إلى Apremilast لبرنامج تطوير مثبط PDE4 أو تحديد بيانات الشوائب أو حفظ ملفات ANDA؟ توفر Cosperpharm إمدادات موثوقة ووثائق شاملة ودعمًا فنيًا متخصصًا—تواصل معنا لمعرفة كيف يمكننا المساعدة.