بيكتيغرافير

بيكتيغرافير هو مكون صيدلاني نشط محوري (API) في علاج عدوى فيروس العوز المناعي البشري -1، ويعمل كمكون مثبط لنقل حبلا الإنزيم المدمج في نظام القرص الواحد Biktarvy®. باعتباره مثبطًا قويًا وانتقائيًا للإنزيم المتكامل لفيروس نقص المناعة البشرية-1، يُظهر بيكتيغرافير IC₅₀من 7.5 نانومتر لنشاط نقل الخيوط ويظهر تأثيرات قوية مضادة للفيروسات في CD4 الأولي⁺ الخلايا الليمفاوية التائية مع EC₅₀من 1.5± 0.3 نانومتر. يحافظ Bictegravir على فعاليته ضد المعزولات السريرية لفيروس نقص المناعة البشرية -1 مع EC₅₀تتراوح القيم من 0.04 إلى 1.7 نانومتر في خلايا الدم وحيدة النواة المحيطية البشرية. يساهم عمر النصف الانفصالي الطويل للمركب من مركب integrase-DNA في حاجز المقاومة العالي—يُظهر Bictegravir فقط 2.1 ضعفًا من EC₅₀زيادة مقابل المتحور G140S+Q148H مقارنة بـ 4.3 أضعاف بالنسبة لدولوتيغرافير وأكثر من 100 ضعف بالنسبة لرالتيغرافير وإلفيتغرافير. إلى جانب تطبيقه العلاجي، يعمل بيكتيجرافير كمعيار مرجعي لتطوير الأساليب التحليلية، وتحديد بيانات الشوائب، واختبار مراقبة الجودة في تصنيع العلاجات المضادة للفيروسات القهقرية لفيروس نقص المناعة البشرية.

 

 معلمات المنتج

---

المعلمة	مواصفة
اسم المنتج	بيكتيغرافير
رقم كاس	1611493-60-7
الصيغة الجزيئية	C₂₁H₁₈F₃N₃O₅
الوزن الجزيئي	449.38 جم/مول
الشكل المادي	مسحوق صلب
مظهر	الأبيض إلى الأبيضصلب
نقطة الانصهار	> 130 درجة مئوية (ديسمبر)
نقطة الغليان	682.5 ± 55.0 درجة مئوية (متوقع)
كثافة	1.62 ± 0.1 جم/سم مكعب (متوقع)
حالة التخزين	مختومة في الجافة،تخزينها في الثلاجة، تحت -20 درجة مئوية

طلب

---

Bicetilavir (BIC) هو مثبط نقل سلسلة التكامل من الجيل الثاني (INSTI) المعتمد للاستخدام في أنظمة الجرعات الثابتة مع إمتريسيتابين وتينوفوفير ألافيناميدي في علاج فيروس نقص المناعة البشرية، مما يدل على نشاط قوي مضاد للفيروسات ضد كل من الفيروسات من النوع البري والسلالات المقاومة للأدوية من الجيل الأول في المختبر.

 

الطريق الاصطناعية

---

الخطوة 1: معالجة 1-(2,2-ديميثوكسي إيثيل)-5-ميثوكسي-6-(ميثوكسي كربونيل)-4-أوكسو-1,4-ثنائي هيدروبيريدين-3-حمض كربوكسيليك (1-أ، 3.15 جم، 10.0 ملمول)، معلق في أسيتونيتريل (36 مل) وحمض أسيتيك (4 مل)، مع حمض ميثاني سلفونيك (0.195) مل). تسخين الخليط إلى 75 درجة مئوية. بعد 7 ساعات، قم بتبريد الخليط الخام وتخزينه عند -10 درجة مئوية لمدة ثلاثة أيام. يُعاد تسخين الخليط الخام إلى 75 درجة مئوية لمدة ساعتين، ثم يُبرد قبل الاستخدام في الخطوة التالية دون تنقية.

 

الخطوة 2: قم بخلط الخام 1-(2,2-ثنائي هيدروكسي إيثيل)-5-ميثوكسي-6-(ميثوكسي كربونيل)-4-أوكسو-1,4-ثنائي هيدروبيريدين-3-حمض الكربوكسيل (16.8 مل من الخليط الخام للخطوة 1، حوالي 4 ملمول) مع (1S,3R)-3-سيكلوبنتانول أميني (0.809 جم، 8 ملمول)، قم بتخفيفه باستخدام الأسيتونتريل (16.8 مل)، وتعامل مع كربونات البوتاسيوم (0.553 جم، 4 ملمول). سخني خليط التفاعل إلى 85 درجة مئوية، وحركيه لمدة 15 دقيقة، ثم برده إلى درجة حرارة الغرفة، واستمري في التحريك لمدة 16 ساعة. أضف حمض الهيدروكلوريك (50 مل، 0.2 م) واستخرج المحلول الأصفر الشفاف ثلاث مرات باستخدام ثنائي كلورو ميثان. تجفف الطبقات العضوية المدمجة بكبريتات الصوديوم، وتصفى، وتركز للحصول على مادة صلبة صفراء. قم بترسيب المنتج الخام من ثنائي كلورو ميثان/هكسان للحصول على المادة الوسيطة المطلوبة 15-B كمسحوق بيج فاتح.

الخطوة 3: قم بإذابة المركب 15-B (38 مجم، 0.12 مللي مول) في 1 مل من الأسيتونيتريل، وأضف 2,4,6-ثلاثي فلوروبنزيل أمين (34 مجم، 0.21 مللي مول)، HATU (50 مجم، 0.13 مللي مول)، وN,N-ثنائي إيزوبروبيل إيثيلامين (DIPEA) (23 مجم، 0.18 مللي مول)، وحركه في الغرفة درجة الحرارة لمدة 2 ساعة. أكد تحليل LC-MS لاحقًا الاستهلاك الكامل للمركب 15-B وتكوين المركب الوسيط 45-A. انتقل إلى الخطوة التالية مع خليط التفاعل.

 

الخطوة 4: أضف MgBr₂ (55 مجم، 0.30 مللي مول) إلى خليط التفاعل الخام الذي تم الحصول عليه من الخطوة السابقة. حرك خليط التفاعل عند 50 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة، ثم قم بتحمضه بمحلول مائي 10% من حمض الهيدروكلوريك، ثم افصل المراحل إلى مرحلة مائية ومرحلة ثنائي كلورو ميثان، واستخرج المرحلة المائية باستخدام ثنائي كلورو ميثان. يتم تجفيف المراحل العضوية المجمعة باستخدام MgSO₄، وتصفيتها وتركيزها وتنقيتها بواسطة HPLC باستخدام ACN/H₂O المحتوي على 0.1% TFA كمرحلة متنقلة، مما ينتج المركب 45، بريجيتيرافير.

 

PضارةAعمل

---

يتم التخلص من البيسيتيلافير بشكل أساسي من الكبد عن طريق الأكسدة بواسطة السيتوكروم P450 3A4 (CYP3A4) والغلوكورونيدات بواسطة UDP-glucuronyltransferase 1A1 (UGT1A1). وبالتالي، بسبب الانخفاض الكبير في تعرض المصل للبيسيتيلافير، يجب تجنب المحفزات القوية لـ UGT1A1 وCYP3A4 (على سبيل المثال، ريفاميسين / مضادات الاختلاج). قد يؤدي إزالة معدن ثقيل بالكاتيونات متعددة التكافؤ إلى تقليل الامتصاص؛ وبخلاف ذلك، تكون التفاعلات الدوائية نادرة.

 

جديدAمكافحة الإيدزDسجاد

---

بيكتيغرافير (BIC) هو مثبط إنزيم جديد وأحد مكونات عقار Biktarvy المبتكر لشركة Gilead Sciences. تمت الموافقة على بيكتارفي في الولايات المتحدة في 7 فبراير 2018، وفي الاتحاد الأوروبي في 20 يونيو 2018، مع إثبات فعاليته وسلامته في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية. واليوم، دخل العلاج الدولي لفيروس نقص المناعة البشرية بالكامل إلى عصر "مثبطات الإنزيم المدمج".

 

في 9 أغسطس 2020، تم تطوير تركيبة الأقراص المركبة ثلاثة في واحد بيكتارفي (بيسنتل)، التي طورتها وصنعتها شركة جلعاد ساينسز، والتي تشتمل على مثبط نقل سلسلة التكامل لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع 1 (HIV-1) (INSTI) بيكيتافير، إلى جانب مثبطات المنتسخة العكسية التناظرية نيوكليوسيد لفيروس نقص المناعة البشرية (NRTIs) - إمتريسيتابين (FTC) وتينوفوفير ألافينامايد. (TAF) - حصل على موافقة التسويق من الإدارة الوطنية للمنتجات الطبية.

 

يمكن استخدام أقراص Bicagenevir كعلاج أولي للأفراد البالغين المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1 أو كنظام بديل في المرضى الذين عولجوا سابقًا والذين حققوا قمعًا فيروسيًا (HIV RNA <50 نسخة / مل) لأكثر من ثلاثة أشهر دون تاريخ فشل العلاج ودون طفرات المقاومة المرتبطة بمكونات BIC / FTC / TAF. تمثل أقراص بيكاجينفير خيارًا مثاليًا للأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية نظرًا لقدرتهم على بدء العلاج السريع، وتوفير قمع فيروسي قوي، وتقديم حواجز مقاومة أعلى، وإظهار أمان فائق على المدى الطويل، وإظهار الحد الأدنى من التفاعلات الدوائية، كما أنها ملائمة للتناول.

 

حصلت أقراص Bicentel على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في فبراير 2018 وأصبحت أول أقراص يتم إطلاقها في الولايات المتحدة. وبعد 18 شهرًا فقط، جلبت شركة Gilead Sciences أقراص Bicentel إلى Chemicalbook China، مما جعل علاج فيروس نقص المناعة البشرية في الصين يتماشى بشكل شامل مع الأنظمة العلاجية الأكثر تقدمًا في العالم، مما يفيد الأفراد الصينيين المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية ويوفر أداة قوية أخرى لجهود الصين في الوقاية من الإيدز ومكافحته!

 

اتصل بنا

---

هل تحتاج إلى Bictegravir لحملة تصنيع مضادات الفيروسات القهقرية لفيروس نقص المناعة البشرية، أو تطوير الطريقة التحليلية، أو التسجيل التنظيمي؟ Cosperpharm هو شريكك الموثوق به لواجهة برمجة التطبيقات عالية النقاء والمعايير المرجعية. تواصل معنا اليوم - فريقنا جاهز لدعم مشروعك بدءًا من البحث والتطوير وحتى الإنتاج التجاري.