أولاباريب

يعد Olaparib هو واجهة برمجة التطبيقات المثبطة لـ PARP1/2 الأولى في فئتها والتي أسست لتثبيط PARP كإستراتيجية علاجية تم التحقق من صحتها سريريًا في علاج الأورام. باعتباره جزيءًا صغيرًا متاحًا بيولوجيًا عن طريق الفم، يُظهر أولاباريب تثبيطًا إنزيميًا قويًا باستخدام IC₅₀قيم 5 نانومتر لـ PARP1 و 1 نانومتر لـ PARP2. تتيح سقالة الفثالازينون المميزة في أولاباريب التفاعل الدقيق مع الموقع النشط لـ PARP، في حين تساهم حلقة البيبرازين وبديل سيكلوبروبان كربونيل في خصائصه الحركية الدوائية المفضلة. في تصنيع الأدوية، يتطلب أولاباريب رقابة صارمة على الجودة لضمان الاتساق من دفعة إلى دفعة، نظرا لدوره كعلاج منقذ للحياة للمرضى الذين يعانون من السرطانات المتحورة BRCA. يتضمن الطريق الاصطناعي إلى أولاباريب عادة بناء سقالة الفثالازينون من خلال تفاعلات التدوير، يليها تفعيل حلقة البيبرازين. بالنسبة للمصنعين العامين والمؤسسات البحثية، يمثل أولاباريب واجهة برمجة التطبيقات العلاجية عالية القيمة ومركبًا ذا أهمية صناعية كبيرة، مع الجهود المستمرة لتطوير عمليات تصنيع أكثر كفاءة وقابلة للتطوير.

 

معلمات المنتج

---

المعلمة	مواصفة
اسم المنتج	أولاباريب
رقم كاس	763113-22-0
الصيغة الجزيئية	C₂₄H₂₃FN₄O₃
الوزن الجزيئي	434.46 جم/مول
مظهر	أوف وايتصلب
كثافة	1.43
pKa	12.07±0.40
حالة التخزين	-20 درجة مئوية

 

PضارةA عمل

---

Oraparib هو مثبط بوليميريز ريبوفوسفات بوليادينوسين عن طريق الفم (PARP). يشمل PARP الأعضاء الثلاثة الأكثر أهمية في عائلة البروتين: PARP1 وPARP2 وPARP3. تشارك إنزيمات PARP في الحفاظ على التوازن الديناميكي في الخلايا الطبيعية، بما في ذلك نسخ الحمض النووي وتنظيم دورة الخلية وإصلاح الحمض النووي. تظهر الدراسات المختبرية أن عقار أوراباريب، سواء كعلاج وحيد أو بعد العلاج الكيميائي القائم على البلاتين، يمنع نمو خطوط خلايا الورم المحددة ويقلل من تطور الورم في نماذج طعم أجنبي للسرطان البشري. العلاج باستخدام oraparib يعزز السمية الخلوية والنشاط المضاد للأورام في نماذج خط خلايا سرطان المبيض من الفئران التي تعاني من نقص BRCA. تشير التحقيقات المختبرية أيضًا إلى أن التأثيرات السامة للخلايا للأوراباريب قد تعزى إلى تثبيط نشاط إنزيم PARP وزيادة تكوين مجمعات PARP-DNA، مما يؤدي إلى تعطيل التوازن الخلوي وموت الخلايا لاحقًا.

 

Pالحركية الضارة

---

امتصاص

يتم امتصاص Oraparib بسرعة بعد تناوله عن طريق الفم في شكل كبسولة، مع الوصول إلى تركيزات البلازما الذروة عادة خلال 1 إلى 3 ساعات بعد الجرعة. لا يحدث تراكم ملحوظ مع الجرعات المتعددة (نسبة التراكم 1.4–1.5 مقارنة بالتناول مرتين يوميًا)، ويتم الوصول إلى حالة التعرض المستقرة خلال 3 إلى 4 أيام. تشير البيانات المحدودة إلى أنه عبر نطاق الجرعة من 100 إلى 400 ملغ، فإن الزيادة في التعرض الجهازي (AUC) لأوراباريب ليست متناسبة؛ ومع ذلك، فإن التباين عبر بيانات PK التجريبية لا يزال ملحوظًا.

عند تناوله بالتزامن مع وجبة غنية بالدهون، أظهر معدل امتصاص متأخرًا (تأخر Tmax لمدة ساعتين)، لكنه لم يغير بشكل كبير مدى امتصاص أولاباريب (يعني زيادة المساحة تحت المنحنى بحوالي 20%).

 

توزيع

بعد جرعة واحدة 400 ملغ من أولاباريب، كان المتوسط ​​(±الانحراف المعياري) كان الحجم الظاهري لتوزيع أولاباريب في حالة مستقرة 167± 196 لترًا. بعد تناوله بجرعة 400 ملغ مرتين يوميًا، وصل الارتباط البروتيني في المختبر لـ olaparib إلى حوالي 82%.

 

الاسْتِقْلاب

في المختبر، تم تحديد CYP3A4 باعتباره الإنزيم الأساسي المسؤول عن استقلاب أولاباريب. بعد تناول أولاباريب المسمى 14C عن طريق الفم للمرضى الإناث، كان أولاباريب دون تغيير يمثل غالبية (70٪) من النشاط الإشعاعي المنتشر في البلازما. يتم استقلاب الدواء على نطاق واسع في البول والبراز، مع نشاط إشعاعي غير متغير للدواء يشكل 15% و6% على التوالي. تحدث معظم عملية التمثيل الغذائي عن طريق تفاعلات الأكسدة، مما يؤدي إلى تكوين المستقلبات التي تخضع لاحقًا لعملية الجلوكورونيدات أو الكبريتات.

 

إفراز

بعد جرعة واحدة 400 ملغ من أولاباريب، متوسط ​​(متوسط± الانحراف المعياري) نصف عمر البلازما الطرفية 11.9± 4.8 ساعة وتصفية بلازما واضحة 8.6± وقد لوحظت 7.1 لتر/ساعة.

بعد جرعة واحدة من أولاباريب المسمى 14C، تم استعادة 86% من النشاط الإشعاعي المُدار خلال فترة التجميع البالغة 7 أيام، مع إخراج 44% في البول و42% في البراز. تم إخراج غالبية المادة كنواتج أيضية.

وفقا للبيانات الأولية من الدراسات المصممة خصيصا للقصور الكلوي، عندما تم إعطاء أولاباريب للمرضى الذين يعانون من قصور كلوي خفيف (CLcr = 50)–80 مل/دقيقة؛ N = 14) مقارنة بأولئك الذين لديهم وظيفة كلوية طبيعية (CLcr> 80 مل / دقيقة؛ N = 8)، زاد متوسط ​​AUC وCmax لـ olaparib بمقدار 1.5 ضعفًا و1.2 ضعفًا، على التوالي. لا توجد بيانات متاحة للمرضى الذين يعانون من CLcr <50 مل / دقيقة أو أولئك الذين يخضعون لغسيل الكلى.

 

اتصل بنا

---

هل تبحث عن Olaparib بالجودة والتوثيق الذي يتطلبه برنامج مثبط PARP الخاص بك؟ Cosperpharm هو شريكك الموثوق به.