فينيبروتينيب

فينيبروتينيب هو التالي‑جيل، غير‑يتم تطوير مثبط BTK التساهمي لعلاج أمراض المناعة الذاتية، وأبرزها التهاب المفاصل الروماتويدي والذئبة الحمامية الجهازية. على عكس مثبطات BTK التساهمية التي ترتبط بشكل لا رجعة فيه بـ Cys481، فإن Fenebrutinib يربط غير‑تساهميًا إلى BTK، مما يوفر إمكانية تحسين ملفات تعريف السلامة والنشاط ضد طفرات BTK التي تمنح مقاومة للمثبطات التساهمية. فينيبروتينيب يمنع مضادات‑الأجسام المضادة الغلوبولين المناعي‑فسفرة BTK المستحثة في الخلايا البائية باستخدام IC₅₀من 3.1 نانومتر ويمنع المضادة‑الغلوبولين المناعي‑ أو CD40L‑الناجم عن تكاثر الخلايا B مع IC₅₀قيم 1.2 و 1.4 نانومتر، على التوالي. يُظهر Fenebrutinib انتقائية استثنائية لـ BTK على لوحة مكونة من 287 كيناز إضافي عند 1 ميكرومتر، مما يؤكد الإمكانات العلاجية لهذا غير.‑مثبط BTK التساهمي في أمراض المناعة الذاتية والالتهابات.

معلمات المنتج

---

المعلمة	مواصفة
اسم المنتج	فينيبروتينيب
رقم كاس	1434048-34-6
الصيغة الجزيئية	C₃₇H₄₄N₈O₄
الوزن الجزيئي	664.8 جم/مول
مظهر	الأبيض سمسحوق زيتي
نقطة الانصهار	936.3±65.0 درجة مئوية (متوقع)
pKa	13.15±0.10
حالة التخزين	-20 درجة مئوية

النشاط الحيوي

---

فينيبروتينيب (GDC-0853) هو مثبط فعال وانتقائي غير تساهمي لـ BTK بقيمة Ki تبلغ 0.91 نانومتر لـ BRK. قيمة IC50 الخاصة به مقابل BTK أعلى بأكثر من 100 مرة من قيمتها مقابل الكينازات الثلاثة الأخرى غير المستهدفة (Bmx: 153-fold؛ Fgr: 168-fold؛ Src: 131-fold).

 

In VitroSدراسة

---

كشف الفحص الكيميائي الحيوي لمكتبة كيناز بشرية واسعة الطيف باستخدام 1 ميكرومتر GDC-0853 أنه من بين 286 كينازًا غير مستهدف، أظهر GDC-0853 تأثيرات مثبطة فقط ضد ثلاثة إنزيمات محددة، مع انتقائية وفعالية أعلى بكثير تجاه BTK مقارنةً بالثلاثة الأخرى كينازات (Bmx، Fgr، Src). يمنع GDC-0853 كلاً من إشارات BCR للخلية B وإشارة FcγR أحادية الخلية. كان متوسط ​​مدة الربط لـ GDC-0853 إلى BTK 18.3 ± 2.8 ساعة. يمنع GDC-0853 أيضًا الفسفرة الذاتية لكل من BTK من النوع البري ومتحول C481S في الخلايا. في المختبر، أدى علاج خلايا سرطان الدم الليمفاوي المزمن باستخدام GDC-0853 متبوعًا بتحفيز إشارة BCR إلى تقليل مستويات الفسفرة BTK والتنشيط المخفف للأهداف النهائية مثل PLCγ2 وAKT وERK. يمنع GDC-0853 النسخ المعتمد على NF-κB، ويقلل من تنشيطه، ويمنع هجرة الخلايا. داخل الخلايا، لم يُظهر GDC-0853 أي تأثير مثبط على EGFR أو ITK ولم يؤثر على تنشيط مستقبلات الخلايا التائية.

 

فيVدراسات إيفو

---

في الفئران، تم تقييم الخصائص الدوائية لـ GDC-0853 بعد تناوله داخل الصفاق عند 0.2 مجم/كجم أو تناوله عن طريق الفم بمعدل 1 مجم/كجم: أظهر GDC-0853 معدل تصفية مرتفع إلى حد ما (CL = 27.4 مل/دقيقة/كجم)، وتوافر حيوي جيد (F = 65%)، وحجم توزيع (Vd) قدره 5.42 لتر/كجم، ونصف عمر (t1/2) من 2.2 ساعة. أظهر GDC-0853 أيضًا خصائص حركية دوائية مواتية في الكلاب، مع عمر نصف قدره 3.8 ساعات، CLp = 10.9 مل/دقيقة/كجم، Vd = 2.96 لتر/كجم، وتوافر حيوي عالٍ عن طريق الفم، مما يتيح للدراسات السمية في الكلاب تحقيق مستويات تعرض مماثلة لتلك الموجودة في الجرذان. كان GDC-0853 جيد التحمل في كل من الجرذان والكلاب. أظهر الدواء فعاليته في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي وغيره من أمراض المناعة الذاتية التي تتوسطها الخلايا البائية أو نخاع العظم في النماذج الحيوانية. في دراسات تصعيد الجرعة الواحدة (0.5 مجم - 600 مجم) ودراسات تصعيد الجرعات المتعددة (250 مجم مرتين يوميًا [BID] - 500 مجم مرة واحدة يوميًا [QD]) على مدار 14 يومًا، تم تحمل GDC-0853 جيدًا دون آثار ضارة شديدة أو سمية تحد من الجرعة. لقد أظهر امتصاصًا ممتازًا وأظهر خصائص حركية دوائية خطية متناسبة مع الجرعة. في فئران Sprague-Dawley، يؤدي تناول GDC-0853 أو مثبطات BTK الأخرى المتنوعة هيكليًا (لمدة 7 أيام أو أكثر) إلى حدوث آفات بنكرياسية تتميز بنزيف مركزي متعدد البؤر في الجزر، والالتهاب، والتليف، ووجود بلاعم مصطبغة، إلى جانب الضمور، والتنكس، والاستجابات الالتهابية في الخلايا الأسينية الإفرازية المفصصة المجاورة. لم يتم ملاحظة مثل هذه التفاعلات في الفئران أو الكلاب - حتى عندما يتم إعطاء تركيزات أعلى - وهي خاصة بالأنواع الخاصة بفئران SD.

 

اتصل بنا

---

هل تحتاج إلى Fenebrutinib لبرنامج أبحاث مثبط BTK الخاص بك؟ اتصل بـ Cosperpharm اليوم لمعرفة الأسعار والوثائق والدعم الفني.