ثالثي-بوتيل (S)-3-أمينو-2-(4-فلورو-3,5-ثنائي ميثيل فينيل)-4-ميثيل-2,4,6,7-رباعي هيدرو-5H-بيرازولو[4,3-ج]بيريدين-5-كربوكسيلات

ثالثي بوتيل (S)-3-أمينو-2-(4-فلورو-3,5-ثنائي ميثيل فينيل)-4-ميثيل-2,4,6,7-رباعي هيدرو-5H-بيرازولو[4,3-ج] بيريدين-5-كربوكسيلات (CAS 2212021-59-3)، المعروف أيضًا باسم (4S) -3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-6,7-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylic acid tert-butyl ester، وهو وسيط حلقي غير متجانس معقد في تخليق أدوية الجزيئات الصغيرة المتوفرة بيولوجيًا عن طريق الفم. يحتوي المركب على صيغة جزيئية من C₂₀H₂₇FN₄O₂ ووزن جزيئي قدره 374.45 جم/مول، ويتم توفيره عادةً عند نقاء 98-99% كمادة صلبة ذات لون أبيض مصفر إلى أصفر.

في الكيمياء الطبية، يتم التعرف على ثلاثي بوتيل (S) -3-أمينو-2-(4-فلورو-3،5-ثنائي ميثيل فينيل)-4-ميثيل-2،4،6،7-رباعي هيدرو-5H-بيرازولو[4،3-ج]بيريدين-5-كربوكسيلات باعتباره وسيطًا رئيسيًا في تخليق أورفورجليبرون (LY3502970 سابقًا)، وهو الأول من نوعه، ويتم تناوله مرة واحدة يوميًا. تم تطوير ناهض مستقبلات GLP-1 عن طريق الفم وغير الببتيد لعلاج مرض السكري من النوع الثاني والسمنة. تم تصميم نواة البيرازولو[4,3-c]البيريدين المحددة كيميائيًا مجسمًا، جنبًا إلى جنب مع بديل 4-فلورو-3,5-ثنائي ميثيل فينيل، لإشراك مستقبل GLP-1 بألفة وانتقائية عالية مع تجنب المسؤوليات الأيضية المرتبطة بالناهضات القائمة على الببتيد. وبما أن مسار GLP-1 هو حجر الزاوية في علاج الأمراض الأيضية، فإن هناك طلبًا كبيرًا على المواد الوسيطة التي يمكنها محاكاة تنشيطه دون حقن.

في الأبحاث الصيدلانية، يتم توفير ثالثي بوتيل (S) -3-أمينو-2-(4-فلورو-3،5-ثنائي ميثيل فينيل)-4-ميثيل-2،4،6،7-رباعي هيدرو-5H-بيرازولو[4،3-ج]بيريدين-5-كربوكسيلات أيضًا في صورة Orforglipron Impurity 27، وهو معيار مرجعي معترف به للشوائب يستخدم في مراقبة الجودة والتسجيل التنظيمي لـ Orforglipron. تتيح مجموعة الحماية BOC (tert-butyloxycarbonyl) إمكانية دمج هذا الجزيء مباشرة في تركيبات متعددة الخطوات، مما يؤدي إلى تجنب التفاعلات الجانبية المبكرة. إن ذرة الفلور الموجودة في الموضع 4 من حلقة الفينيل ليست مجرد بديل؛ إنه عنصر استراتيجي في تصميم الأدوية الحديثة الذي يعزز التوافر البيولوجي عن طريق تعديل pKa وحب الدهون.

في كيمياء العمليات، يعتبر ثلاثي بوتيل (S) -3-أمينو-2-(4-فلورو-3،5-ثنائي ميثيل فينيل)-4-ميثيل-2،4،6،7-رباعي هيدرو-5H-بيرازولو[4،3-ج]بيريدين-5-كربوكسيلات بمثابة لبنة بناء أساسية. تسمح مجموعة BOC للكيميائيين بتركيب النواة في وقت مبكر من عملية التصنيع، في حين يعمل الأمين الحر (عند إزالة الحماية) كمقبض للتنويع في المرحلة المتأخرة، مما يتيح التكرار السريع للأدوية المرشحة. توفر البنية ثلاثية الأبعاد المحددة جيدًا للمركب أيضًا منصة متعددة الاستخدامات لتطوير سقالات حلقية غير متجانسة جديدة لمؤشرات علاجية أخرى، بما في ذلك اكتشاف الأدوية المضادة للالتهابات والسرطان.

معلمات المنتج

لماذا كوسبيرفارم؟ – مميزاتنا التنافسية

الأسئلة المتداولة (الأسئلة الشائعة)

س 1: ما هي التطبيقات الأساسية لـ tert-Butyl (S) -3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate؟

ج: يُستخدم في المقام الأول كوسيط اصطناعي رئيسي لناهض مستقبلات GLP-1 الفموية غير الببتيدية Orforglipron (LY3502970) لمرض السكري من النوع الثاني والسمنة، كمعيار مرجعي Orforglipron Impurity 27 لتطوير الأساليب التحليلية ومراقبة الجودة، وكحجر بناء حلزوني لبرامج اكتشاف الأدوية الأخرى المعتمدة على البيرازولوبيريدين.

س2: كيف يجب تخزين هذا المركب؟

ج: يخزن عند درجة حرارة 2-8 درجة مئوية في حاوية محكمة الإغلاق تحت جو خامل (نيتروجين أو أرجون)، محمي من الضوء والرطوبة. للتخزين طويل الأمد (> 12 شهرًا)، يُحفظ عند درجة حرارة -20 درجة مئوية. تجنب دورات التجميد والذوبان المتكررة؛ قسامة إلى أجزاء ذات استخدام واحد عندما يكون ذلك ممكنا.

سيناريوهات التطبيق

1. تصنيع Orforglipron API

تعمل منشأة لتصنيع الأدوية على توسيع نطاق إنتاج GMP لـ Orforglipron (LY3502970) للإمدادات السريرية. ثالثي-بوتيل (S)-3-أمينو-2-(4-فلورو-3,5-ثنائي ميثيل فينيل)-4-ميثيل-2,4,6,7-رباعي هيدرو-5H-بيرازولو[4,3-ج]بيريدين-5-كربوكسيلات وهو وسيط اصطناعي رئيسي في التخليق متعدد الخطوات. يتم نقل الوسيط المحمي من Boc إلى الأمام من خلال إزالة الحماية (TFA/DCM)، متبوعًا بالاقتران الأميدي مع شريك حمض الكربوكسيل، ثم تنقيته أخيرًا بواسطة HPLC التحضيري لتحقيق مواصفات نقاء API. يتم توثيق العملية والتحقق من صحتها كجزء من تقديم الملف الرئيسي للأدوية (DMF) إلى السلطات التنظيمية.

2. Orforglipron Impurity 27 المعيار المرجعي لمراقبة الجودة

يقوم أحد مختبرات مراقبة الجودة الصيدلانية بتطوير طريقة HPLC-MS لمراقبة جودة دفعات Orforglipron API. يتم توفير tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate في صورة Orforglipron Impurity 27 مع بيانات التوصيف الكاملة (NMR، HPLC، GC، MS) المتوافقة مع الإرشادات التنظيمية. يُستخدم المعيار المرجعي لإعداد منحنيات المعايرة، وتحديد معلمات ملاءمة النظام، والتحقق من صحة الطريقة التحليلية لاكتشاف وقياس هذه الشوائب المرتبطة بالعملية. يتم تطبيق الطريقة المعتمدة لاختبار إطلاق الدُفعات ودراسات الاستقرار، مما يضمن الامتثال لإرشادات التراث الثقافي غير المادي والمتطلبات التنظيمية للموافقة على السوق.

3. تطوير الأدوية العامة لتقديم ANDA

تقوم إحدى شركات الأدوية العامة بتطوير تطبيق دوائي جديد مختصر (ANDA) لمنتج دوائي يحتوي على Orforglipron. يتطلب التقديم التنظيمي تصنيفًا شاملاً للشوائب، بما في ذلك تحديد ومراقبة الشوائب المرتبطة بالعملية مثل Orforglipron Impurity 27. يشتري الفريق ثلاثي بوتيل (S) -3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate كمعيار مرجعي. مع شهادة توثيق البرامج الكاملة وبيانات الاستقرار وأطياف التوصيف. يتم استخدام المعيار المرجعي لتطوير والتحقق من صحة طرق الإشارة إلى الثبات، لتحديد وقياس الشوائب في عينات الثبات، ووضع معايير قبول الشوائب، مما يضمن التكافؤ مع الدواء المرجعي المدرج في اسم العلامة التجارية (RLD).

4. تحسين الرصاص المحفز لمستقبلات GLP-1 الجديدة

يقوم فريق الكيمياء الطبية بتطوير مكتبة من منبهات مستقبلات GLP-1 غير الببتيدية ذات خصائص حركية دوائية محسنة. ثالثي بوتيل (S) -3-أمينو-2- (4-فلورو-3،5-ثنائي ميثيل فينيل) -4-ميثيل-2،4،6،7-رباعي هيدرو-5H-بيرازولو[4،3-ج]بيريدين-5-كربوكسيلات بمثابة السقالة الأساسية. يقوم الفريق بتعديل بدائل الأمينات بشكل منهجي بعد إزالة حماية Boc لاستكشاف العلاقة بين البنية والنشاط (SAR) في الموضع 5، مع اشتقاق المجموعة الأمينية 3 أيضًا. يتم فحص المركبات الناتجة بحثًا عن تقارب ربط مستقبلات GLP-1 (IC₅₀)، وفعالية تراكم cAMP (EC₅₀)، والانتقائية الوظيفية (تجنيد β-arrestin). تم تحديد مركبات الرصاص ذات الفعالية المحسنة والتوافر البيولوجي عن طريق الفم للتطوير قبل السريري.

5. تطوير العمليات واستكشاف الطريق لوسطاء البيرازولوبيريدين

تعمل مجموعة كيمياء العمليات على تطوير مسار اصطناعي قابل للتطوير لمرشح دوائي جديد يعتمد على البيرازولوبيريدين. باستخدام tert-butyl (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate كوسيط مرجعي، يقوم الفريق بفحص ظروف الاقتران المختلفة وحماية استراتيجيات المجموعة لتحسين الإنتاجية والنقاء وقابلية التوسع. يتم إجراء الدراسات الحركية لفهم آليات التفاعل وتحديد درجة الحرارة والوقت الأمثل وقياس العناصر الكيميائية للكاشف. وقد تم بنجاح توسيع نطاق العملية المحسنة النهائية إلى مصنع تجريبي وتصنيع على نطاق تجاري، مما يتيح إنتاج فعال من حيث التكلفة للمرشح الدوائي الجديد للتجارب السريرية.

6. التحقق من صحة طريقة الإشارة إلى الثبات في تركيبات أورفورجليبرون

يقوم فريق تطوير المنتجات الدوائية بإجراء دراسات التحلل القسري على تركيبة فموية تحتوي على أورفورجليبرون لتحديد منتجات التحلل المحتملة ووضع مواصفات مدة الصلاحية. ثالثي بوتيل (S) -3-أمينو-2- (4-فلورو-3،5-ثنائي ميثيل فينيل) -4-ميثيل-2،4،6،7-رباعي هيدرو-5H-بيرازولو [4،3-ج]بيريدين-5-كربوكسيلات (Orforglipron Impurity 27) يستخدم كعلامة لمراقبة مسارات التحلل التي قد تولد هذه الشوائب في ظل ظروف مجهدة (حمض، قاعدة، حرارية، مؤكسدة). يتم التحقق من صحة طريقة الإشارة إلى الثبات باستخدام معيار الشوائب المرجعي، ويتم استخدام النتائج لتحديد مواصفات مدة الصلاحية وشروط تخزين المنتج الدوائي التجاري، ودعم التسجيل التنظيمي.

7. تطوير الطريقة اللولبية للتحكم في النقاء الكيميائي المجسم

يقوم مختبر تحليلي صيدلاني بتطوير طريقة HPLC مراوانية للتقدير المتزامن لـ (4S)-tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate (الأيزومر المستهدف) و(4R)-diastereomeric النجاسة على دفعات وسيطة. يتم استخدام المعيار المرجعي للأيزومر المستهدف وdiastereomer ذي الصلة (إذا كان متاحًا) لتحسين ظروف الفصل اللولبي (نوع العمود، وتكوين الطور المتحرك، ومعدل التدفق، ودرجة حرارة العمود). تُستخدم الطريقة اللولبية المعتمدة لمراقبة النقاء الكيميائي المجسم للوسيط في الإنتاج وللتأكد من أن محتوى الدياستيريومر يلبي مواصفات تصنيع واجهة برمجة التطبيقات (API) النهائية، ودعم التقديمات التنظيمية وضمان الجودة.

8. التحقق المتبادل بين مختبرات مراقبة الجودة لنقل الطريقة

تتطلب شركة الأدوية التي لديها مواقع تصنيع متعددة التحقق من صحة الأساليب التحليلية بين مختبرات مراقبة الجودة. يتم توزيع المعيار المرجعي tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate على كل موقع لمراقبة الجودة لإجراء دراسات نقل الطريقة. يتم استخدام المعيار المرجعي لتأهيل أعمدة HPLC الجديدة، ومعايرة الأجهزة، وضمان القياس الكمي المتسق للشوائب في جميع مواقع التصنيع. ويتم توثيق نتائج التحقق المتبادل في تقرير نقل الطريقة وتقديمها كجزء من وثائق التغيير التنظيمي بعد الموافقة (PAC)، مما يضمن الامتثال التنظيمي واستمرارية سلسلة التوريد.

اتصل بنا

نحن نتطلع إلى دعم احتياجات البحث والتطوير الخاصة بك. إذا كان لديك أي أسئلة بخصوص tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate (CAS2212021-59-3) أو ترغب في طلب عرض أسعار، من فضلك لا تفعل ذلك تتردد في التواصل. فرق المبيعات والدعم الفني لدينا جاهزة لمساعدتك.