4-كلورو-7-((2-(تريمثيلسيليل)إيثوكسي)ميثيل)-7H-بيرولو[2,3-D]بيريميدين

4-Chloro-7- ((2- (تريميثيلسيليل) إيثوكسي) ميثيل) -7H-بيرولو [2،3-د] بيريميدين هو وسيط اصطناعي رئيسي يستخدم في تصميم وإعداد مشتقات روكسوليتينيب-فورينوستات المترافقة، والتي تمتلك نشاطًا مثبطًا مزدوجًا ضد يانوس كيناز (JAK) وهيستون دياسيتيلاز (HDAC). باعتباره كتلة بناء كيميائية متعددة الاستخدامات، يلعب 4-Chloro-7- ((2- (تريميثيلسيليل) إيثوكسي) ميثيل) -7H-بيرولو[2،3-د] بيريميدين دورًا أساسيًا في تخليق روكسوليتينيب (INCB028050/LY3009104)، وهو مثبط قوي لـ JAK1 وJAK2 المستخدم في علاج التليف النقوي وكثرة الحمر الحقيقية. 4-Chloro-7- ((2- (تريميثيلسيليل) إيثوكسي) ميثيل) -7H-بيرولو [2،3-د] بيريميدين يعمل أيضًا كشوائب باريسيتينيب 31 (المحدد في معايير دستور الأدوية)، مما يجعله معيارًا مرجعيًا لا غنى عنه لتطوير الطريقة التحليلية، والتحقق من صحة الطريقة (AMV)، وتطبيقات مراقبة الجودة (QC) لتطبيقات الأدوية الجديدة المختصرة (ANDA). تعمل مجموعة ثلاثي ميثيل سيليل داخل 4-كلورو-7- ((2- (تريميثيلسيليل) إيثوكسي) ميثيل) -7H-بيرولو [2،3-د] بيريميدين على تعزيز استقرار المركب وتوافقه في ظل ظروف التفاعل المختلفة، مما يسمح بالمعالجة والاشتقاق الفعالين، مما يزيد من توسيع فائدته عبر سير عمل التخليق الكيميائي المتنوع.

معلمات المنتج

الطريق الاصطناعية

يتم تحضير 4-كلورو-7- ((2-(تريميثيلسيليل)إيثوكسي)ميثيل)-7H-بيرولو[2,3-د]بيريميدين عن طريق حماية SEM لـ 4-كلورو-7H-بيرولو[2,3-د]بيريميدين المتوفر تجاريًا، باستخدام هيدريد الصوديوم كقاعدة و2-(تريميثيلسيليل) إيثوكسي ميثيل كلوريد (SEM-Cl) ككاشف مؤلكل.

الإجراء (من بروتوكول التحقق من صحة الأدبيات):

1. في جو خامل (النيتروجين أو الأرجون)، حل 4-كلورو-7H-بيرولو [2،3-د] بيريميدين في DMF اللامائي.

2. أضف هيدريد الصوديوم (NaH) واترك الخليط يحرك عند درجة الحرارة المحيطة لإزالة البروتونات من موضع N-7.

3. برد خليط التفاعل إلى 0 درجة مئوية.

4. أضف ببطء محلول 2-(تريميثيلسيليل) كلوريد إيثوكسي ميثيل (SEM-Cl) المذاب في DMF إلى الخليط المبرد.

5. قم بتحريك الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة حتى يتم تحقيق التحويل الكامل (حوالي 1-2 ساعة).

6. قم بإخماد التفاعل بإضافة حمض الأسيتيك الجليدي لتحييد القاعدة الزائدة.

7. خفف خليط التفاعل بالماء النقي.

8.استخرج المنتج باستخدام أسيتات الإيثيل.

9.اغسل الطبقات العضوية المجمعة بمحلول ملحي مشبع.

10.تركز الطبقة العضوية تحت ضغط منخفض لإزالة المذيب.

11. تنقية المنتج الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام السيليكا باستخدام نظام شاطف مناسب (على سبيل المثال، خلات الإيثيل/الهكسان).

12. يتم الحصول على المنتج على شكل زيت عديم اللون يتبلور عند إضافة بلورة البذور، مما ينتج عنه بلورات بيضاء.

سيناريوهات التطبيق

1. تصنيع واجهة برمجة تطبيقات روكسوليتينيب

وباعتباره لبنة بناء محورية لـ ruxolitinib (Jakafi®)، يخضع هذا الوسيط المحمي بواسطة SEM لإزالة الحماية المتسلسلة، والأمين، والتشغيل لتقديم السلسلة الجانبية الخاصة بـ JAK المطلوبة لتثبيط JAK1/JAK2. تتطلب الشركات المصنعة العامة مواد متسقة وعالية النقاء لضمان معادلة API والامتثال التنظيمي.

2. تصنيع البارسيتينيب API

وبالمثل، يعد هذا المركب هو الوسيط الرئيسي لـ baricitinib (Olumiant®)، الذي يمر عبر طريق اصطناعي متوازي يقوم بتثبيت السلسلة الجانبية الخاصة بالبارسيتينيب في الموضع 4 بعد إزالة الحماية SEM.

3. النجاسة 31 المعيار المرجعي

هذا المركب هو Baricitinib Impurity 31 المعين في معايير دستور الأدوية. تستخدمه المختبرات التحليلية وCROs والشركات المصنعة العامة كمعيار مرجعي معتمد لتحديد بيانات الشوائب، والتحقق من صحة الطريقة (AMV)، واختبار مراقبة الجودة (QC)، ودراسات التحلل القسري لـ baricitinib API والمنتج الدوائي النهائي.

4.JAK/HDAC أبحاث المانع المزدوج

يُستخدم 4-كلورو-7- ((2- (تريميثيلسيليل) إيثوكسي) ميثيل) -7H-بيرولو [2،3-د] بيريميدين في تصميم وإعداد مشتقات روكسوليتينيب-فورينوستات المترافقة، والتي تم بحثها لمعرفة إمكاناتها كمثبطات مزدوجة لـ JAK وHDAC - وهي استراتيجية واعدة لعلاج السرطانات والاضطرابات الالتهابية حيث يكون كلا المسارين غير منظمين.

5. توجيه الليثيوم وتفعيل C‑6

تسمح مجموعة SEM بالمعالجة التقويمية في موضع C‑6 باستخدام قواعد الليثيوم العضوية، متبوعة بالتبريد الكهربي باستخدام الألدهيدات أو الكيتونات أو اليود لتوليد مشتقات البيرولوبيريميدين ذات 6 بدائل. تتيح هذه الإمكانية إجراء دراسات SAR لتحسين فعالية وانتقائية مثبط الكيناز.

6. تركيب مكتبة الاستبدال العطري النووي (SNAr).

تخضع حلقة البيريميدين التي تعاني من نقص الإلكترون والتي تحمل مجموعة مغادرة الكلور في الموضع 4 لتفاعلات SNAr مع الأمينات الأولية والثانوية، والألكوكسيدات، والثيول. تعمل المنتجات الناتجة المكونة من 4 بدائل بمثابة سقالات لبناء مكتبات مركبة تستهدف نطاقًا واسعًا من الكينازات خارج JAK، بما في ذلك عائلات BTK وEGFR وCDK.

7.ANDA / دعم الإيداع التنظيمي NDA

بالنسبة للشركات المصنعة العامة التي تقدم طلبات الأدوية الجديدة المختصرة (ANDA) لـ ruxolitinib أو baricitinib، يعد هذا الوسيط (أو النموذج القياسي للشوائب) مكونًا مهمًا في حزمة التحقق من صحة الطريقة التحليلية - المستخدمة في اختبار ملاءمة النظام، ودراسات الخصوصية، وتحديد بيانات الشوائب كجزء من التحقق من صحة الطريقة المتوافقة مع ICH Q2(R1).

8. تطوير الطريقة التحليلية والتحقق من صحتها

يُستخدم لتطوير طرق HPLC وUPLC والتحقق من صحتها ونقلها لواجهات برمجة التطبيقات المستندة إلى البيرولوبيريميدين. يدعم التقييم الانتقائي، وتحديد LOD/LOQ، ودراسات الدقة والدقة، واختبار المتانة لمراقبة الجودة التجارية.

9. تطوير العمليات وتوسيع نطاقها

يستخدم كيميائيو العمليات الصيدلانية هذا الوسيط لتحسين التفاعل، ورسم خرائط الشوائب، وتطوير طرق تصنيع تجارية قابلة للتطوير لمثبطات JAK. توفر Cosperpharm بيانات التوصيف ودعم العمليات لتوسيع النطاق بسلاسة من المختبر إلى المصنع التجريبي.

10. دراسات التدهور القسري

يستخدم كعلامة شوائب في دراسات التحلل القسري (ظروف الإجهاد التأكسدي، والحراري، والضوئي، والتحلل المائي، والأساسي/الحمضي) لمراقبة تكوين الشوائب المرتبطة بالعملية وتأكيد قوة الإشارة إلى الاستقرار للطرق التحليلية لتركيبات مثبطات JAK.

ضمان جودة المنتج

أنشأت Cosperpharm نظامًا شاملاً لضمان الجودة لـ 4-Chloro-7- ((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine الذي يلبي التوقعات الصارمة لكل من التصنيع الصيدلاني الوسيط والتطبيقات القياسية المرجعية:

توصيف تحليلي شامل. تخضع كل دفعة إنتاج لاختبار إطلاق تحليلي متعدد التقنيات: نقاء HPLC (≥98%، الدرجة القياسية، مع إمكانية التتبع الكروماتوغرافي الكامل وملخص التكامل)، والتحقق من المظهر (الصلب الأبيض إلى الأبيض الفاتح)، وحيثما أمكن، تأكيد ¹H NMR وMS للهوية الجزيئية. يتم التحقق من الخصائص الفيزيائية (معامل الانكسار، مرجع الكثافة) وفقًا للمواصفات المحددة.

إمكانية تتبع الدفعة الكاملة مع عينات الاحتفاظ. بدءًا من شراء المواد الخام (4-كلورو-7H-بيرولو[2,3-د] بيريميدين وSEM-Cl من موردين مؤهلين) مرورًا بحماية SEM والتنقية والبلورة والتجفيف والتعبئة النهائية، يتم توثيق كل خطوة بشكل كامل ويمكن تتبعها. تتلقى كل دفعة رقمًا فريدًا من نوعه مع عينات الاحتفاظ الكافية التي يتم الاحتفاظ بها وفقًا لإجراءات الجودة الخاصة بشركة Cosperpharm.

برنامج مراقبة الاستقرار. تجري Cosperpharm دراسات ثبات مستمرة في ظل ظروف التخزين الموصى بها لهذا المركب: تخزين طويل الأمد عند درجة حرارة 2-8 درجات مئوية تحت جو خامل، مع إجراء دراسات ثبات متسارعة (40 درجة مئوية / 75% رطوبة نسبية) على دفعات تمثيلية. يتم تحديث ملخصات الاستقرار بانتظام، مع توفر حزم البيانات الكاملة لدعم التقديمات التنظيمية للعملاء. مدة الصلاحية: سنتان عند تخزينها على النحو الموصى به.

الوثائق جاهزة للتقديم التنظيمي. تتضمن كل شحنة شهادة تحليل (COA) تحتوي على بيانات النقاء والتوصيف الخاصة بالدفعة، وورقة بيانات سلامة المواد (SDS)، والوثائق الجمركية للتسليم الدولي. بالنسبة للعملاء الذين يقومون بإعداد ملفات ANDA أو NDA لـ ruxolitinib أو baricitinib أو واجهات برمجة التطبيقات الأخرى القائمة على البيرولوبيريميدين، توفر Cosperpharm حزم وثائق جاهزة لـ DMF وتقارير التحقق من صحة الطريقة وبيانات الاستقرار واتفاقيات الجودة المخصصة عند الطلب.

عمليات تدقيق الجودة التي يبدأها العميل. نرحب بالعملاء المؤهلين لتدقيق مرافق التصنيع ومراقبة الجودة والتوثيق الخاصة بشركة Cosperpharm. يرجى الاتصال بفريقنا التنظيمي لتحديد موعد لإجراء التدقيق. وثائق الامتثال ISO متاحة عند الطلب.

اتصل بنا

إذا كنت تبحث عن بائع 4-Chloro-7- ((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine، فاتصل بنا الآن.