2- (1- (إيثيل سلفونيل) أزيتيدين-3-يليدين) أسيتونيتريل

2-(1-(إيثيل سلفونيل) أزيتيدين-3-يليدين) أسيتونيتريل هو شوائب صيدلانية محورية وسيطة وذات صلة بالعملية في التخليق الصناعي للباريسيتينيب (Olumiant®)، وهو مثبط فموي انتقائي لجانوس كيناز 1 (JAK1) وJAK2 المعتمد لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي، والتهاب الجلد التأتبي، والثعلبة البقعية. في مسار تصنيع البارسيتينيب، يخضع أسيتونيتريل 2-(1-(إيثيل سلفونيل) أزيتيدين-3-يليدين) إلى إضافة مترافقة مع نواة تحتوي على البيرازول لتثبيت السلسلة الجانبية للأزيتيدين التي تعتبر ضرورية لتقارب وانتقائية ربط JAK. وباعتباره شريك إضافة مايكل الرئيسي، يمثل أسيتونيتريل 2-(1-(إيثيل سلفونيل) أزيتيدين-3-يليدين) البوابة الكيميائية التي تجلب نظام حلقة الأزيتيدين إلى الإطار الجزيئي للبارسيتينيب، وهو تحول تم تحسينه للتوسع الصناعي باستخدام طرق صناعية خضراء وفعالة من حيث التكلفة. في السياقات التنظيمية، يتم تصنيف أسيتونيتريل 2-(1-(إيثيل سلفونيل) أزيتيدين-3-يليدين) رسميًا على أنه شوائب البارسيتينيب A، وشوائب البارسيتينيب 20، وشوائب البارسيتينيب 93 عبر العديد من كتالوجات المعايير الدوائية والمرجعية التجارية، مما يجعلها مادة مرجعية أساسية لتطوير الطريقة التحليلية، والتحقق من صحة الطريقة (AMV)، واختبار مراقبة الجودة (QC)، ودراسات التحلل القسري، و ملفات تطبيق الأدوية الجديدة المختصرة (ANDA) لمصنعي الباريتسينيب العام.

معلمات المنتج

الطريق الاصطناعية

تحضير من ثالثي-بوتيل 3-(سيانوميثيلين) أزيتيدين-1-كربوكسيلات

يتم تصنيع 2 - (1 - (إيثيل سلفونيل) أزيتيدين - 3 - ييليدين) أسيتونيتريل عبر تسلسل من ثلاث خطوات يبدأ من ثالثي بوتيل 3 - أوكسوازيتيدين - 1 - كربوكسيل. تشمل التحولات الرئيسية تفاعل هورنر-ويتيج (أو هورنر-إيمونز) لتثبيت نيتريل-ألكين خارجي الحلقة، وإزالة حماية مجموعة N-Boc في الظروف الحمضية، وأميدة السلفونيل النهائية بكلوريد إيثاني سلفونيل.

الإجراء (استنادًا إلى بروتوكول تم التحقق من صحته من خلال الأدبيات):

الخطوة 1 - رد فعل هورنر-إيمونز:

تتم إزالة البروتونات من محلول ثنائي إيثيل سيانو ميثيل فوسفونات باستخدام قاعدة مناسبة (على سبيل المثال، هيدريد الصوديوم، ثالثي بوتوكسيد البوتاسيوم) في مذيب غير بروتي مثل THF أو DMF. تتم إضافة tert-Butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate، ويتم تقليب خليط التفاعل للسماح بتكوين الرابطة المزدوجة الخارجية عن طريق أوليفينات Horner-Emmons، مما ينتج عنه tert-butyl 3-(cyanomethylene)azetidine-1-carboxylate.

الخطوة 2 - إزالة حماية N‑Boc:

يتم تقليب محلول tert-butyl 3-(cyanomethylene)azetidine-1-carboxylate في acetonitrile و3N مائي HCl عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة لإحداث إزالة مجموعة الحماية Boc، مما يعطي وسيط azetidine الحر كملح هيدروكلوريد.

الخطوة 3 - السلفوناميد (الخطوة الأخيرة):

عند درجة حرارة 0 درجة مئوية إلى 10 درجة مئوية، أضف N,N-diisopropylethylamine (4.5 مل) إلى محلول هيدروكلوريد 3-(سيانوميثيلين) أزيتيدين (1.5 جم) في الأسيتونيتريل (50 مل). يقلب لمدة 10 دقائق. ثم أضف كلوريد الإيثان سلفونيل (2.22 جم) قطرة على مدى 5 دقائق مع الحفاظ على درجة الحرارة بين 0 درجة مئوية و5 درجة مئوية. قم بتدفئة خليط التفاعل ببطء إلى 20-25 درجة مئوية وحركه لمدة 16 ساعة. قم بإزالة الأسيتونتريل تحت ضغط منخفض عند 40-45 درجة مئوية. قم بإذابة المادة المتبقية في ثنائي كلورو ميثان (50 مل) واغسلها بمحلول كلوريد الصوديوم المشبع (30 مل). قم بإزالة ثنائي كلورو ميثان تحت ضغط مخفض عند 40 درجة مئوية للحصول على 2-(1-(إيثيل سلفونيل) أزيتيدين-3-يليدين) أسيتونيتريل كمنتج نهائي.

شروط التخزين

قم بتخزين 2-(1-(إيثيل سلفونيل) أزيتيدين-3-يليدين) أسيتونيتريل في حاوية مغلقة بإحكام، محمية من الضوء، وتوضع في مكان جاف في درجة حرارة الغرفة. أبقِ الحاوية مغلقة عند عدم استخدامها لمنع دخول الرطوبة. لا تقم بتخزينه بالقرب من عوامل مؤكسدة قوية أو قواعد قوية، والتي قد تؤدي إلى تحلل مجموعة إيثيل سلفونيل أو إحداث تفاعلات جانبية عند الرابطة المزدوجة الخارجية.

مدة الصلاحية: سنتان عند تخزينها على النحو الموصى به في حاوية مغلقة في درجة حرارة الغرفة، محمية من الضوء.

احتياطات التعامل: يُستخدم في منطقة جيدة التهوية (غطاء الدخان). ارتد قفازات مقاومة للمواد الكيميائية، ونظارات واقية، ومعطف المختبر. تجنب توليد الغبار. بعد المناولة، اغسل يديك جيدًا. ارجع إلى صحيفة بيانات السلامة (SDS) للحصول على معلومات السلامة الكاملة.

سيناريوهات التطبيق

1. تصنيع البارسيتينيب API

باعتباره الوسيط الإلكتروفيلي الرئيسي في المسار الاصطناعي للبارسيتينيب، يخضع هذا المركب لإضافة مترافقة مع نواة تحتوي على البيرازول لتثبيت السلسلة الجانبية للأزيتيدين الضرورية لتقارب ربط JAK. تتطلب الشركات المصنعة العامة ومنظمات الإدارة الجماعية مواد متسقة وعالية النقاء لضمان معادلة واجهة برمجة التطبيقات (API) والامتثال التنظيمي.

2.Baricitinib Impurity A / 20 / 93 المعيار المرجعي

تم تصنيف هذا المركب رسميًا على أنه شوائب الباريتسينيب A، وشوائب الباريتسينيب 20، وشوائب الباريتسينيب 93 عبر كتالوجات قياسية مرجعية تجارية متعددة. تستخدمه المختبرات التحليلية وCROs والشركات المصنعة العامة كمعيار مرجعي معتمد لتطوير الطريقة التحليلية، والتحقق من صحة الطريقة (AMV)، واختبار مراقبة الجودة (QC)، ودراسات التحلل القسري، وملفات ANDA، والإنتاج التجاري للباريتسينيب.

3.منهجية الجمع/الإضافة المترافقة

يعمل نظام النتريل α، β غير المشبع في هذا المركب كنموذج إلكتروفيل لدراسة وتحسين تفاعلات الإضافة المترافقة. يمكن للباحثين استكشاف نطاق النيوكليوفيل (الأمينات، والبيرازولات، والإندولات، والثيول)، وأنظمة المحفزات، وظروف التفاعل، مع توفير مجموعة إيثيل سلفونيل مقبضًا مدمجًا لمزيد من التشغيل.

4. اكتشاف الأدوية المحتوية على حلقة الأزيتيدين

وبعيدًا عن البارسيتينيب، يعمل هذا المركب بمثابة لبنة بناء متعددة الاستخدامات لبناء جزيئات صغيرة تحتوي على الأزيتيدين وتستهدف كينازات أخرى وأهدافًا علاجية. يسمح نموذج 3-يليدين أسيتونيتريل بإدخال سريع للنيوكليوفيلات المتنوعة، في حين يمكن استبدال مجموعة إيثيل سلفونيل أو تعديلها لضبط الخواص الفيزيائية والكيميائية.

5.ANDA / دعم الإيداع التنظيمي NDA

بالنسبة للشركات المصنعة العامة التي تقدم طلبات الأدوية الجديدة المختصرة (ANDA) الخاصة بالباريسيتينيب، يعد معيار الشوائب المرجعي هذا مكونًا حاسمًا في حزمة التحقق من صحة الطريقة التحليلية - المستخدمة في اختبار ملاءمة النظام، ودراسات الخصوصية، وتحديد سمات الشوائب كجزء من التحقق من صحة الطريقة المتوافقة مع ICH Q2(R1).

6. تطوير الطريقة التحليلية والتحقق من صحتها

يستخدم لتطوير طرق HPLC وUPLC والتحقق من صحتها ونقلها لمادة دواء البارسيتينيب والمنتجات الدوائية. يدعم التقييم الانتقائي، وتحديد LOD/LOQ، ودراسات الدقة والدقة، واختبار المتانة لمراقبة الجودة التجارية.

7. دراسات التدهور القسري

يستخدم كعلامة شوائب في دراسات التحلل القسري (ظروف الإجهاد التأكسدي، والحراري، والضوئي، والتحلل المائي، والأساسي/الحمضي) لمراقبة تكوين الشوائب المرتبطة بالعملية ولتأكيد قوة الإشارة إلى الثبات للطرق التحليلية لتركيبات الباريسيتينيب.

8. تطوير العمليات وتوسيع نطاقها

يستخدم كيميائيو العمليات الصيدلانية هذا الوسيط لتحسين التفاعل، ورسم خرائط الشوائب، وتطوير طرق تصنيع تجارية قابلة للتطوير للباريتسينيب. توفر Cosperpharm بيانات التوصيف ودعم العمليات لتوسيع النطاق بسلاسة من المختبر إلى المصنع التجريبي.

9. الكيمياء الخضراء والأبحاث التوليفية الفعالة من حيث التكلفة

كان هذا المركب موضوع تطوير عملية مخصصة تركز على الطرق الاصطناعية الخضراء والفعالة من حيث التكلفة لإنتاج البارسيتينيب على نطاق صناعي. يدرس الباحثون وكيميائيو العمليات تركيبه كنموذج لتحسين تسلسلات متعددة الخطوات مع الحد الأدنى من التأثير البيئي.

10. الخدمات التحليلية لمنظمة أبحاث العقود (CRO).

يعتمد CROs وCDMOs الذين يقومون بتحديد بيانات الشوائب، أو التحقق من صحة الطريقة، أو نقل الطريقة التحليلية، أو دراسات الاستقرار لبرامج عملاء الباريتسينيب، على معايير مرجعية معتمدة لتقديم بيانات يمكن الدفاع عنها لعملاء الأدوية الخاصة بهم.

اتصل بنا

يعد الحصول على أسيتونيتريل عالي النقاء 2-(1-(إيثيل سلفونيل) أزيتيدين-3-يليدين) لبرنامج البارسيتينيب أمرًا سهلاً. تعمل Cosperpharm على التخلص من الاحتكاك الناتج عن تحديد مصادر المواد الوسيطة والمعايير المرجعية المهمة.