((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) (ALC-0315) عبارة عن دهون أمينية اصطناعية قابلة للتأين والتي تلعب دورًا حاسمًا في تكوين الجسيمات الدهنية النانوية (LNPs) لتوصيل لقاح mRNA. باعتباره أحد مكونات لقاح Pfizer/BioNTech BNT162b2 (Comirnaty®) SARS-CoV-2 mRNA، يضمن ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) تجميع اللقاح بكفاءة، ويحمي mRNA من التدهور المبكر، ويعزز إطلاق الحمض النووي في السيتوبلازم لمزيد من المعالجة بعد الالتقام الخلوي. من الناحية الهيكلية، يتميز ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) بأربعة ذيول ألكيل مشبعة متفرعة مرتبطة عبر روابط إستر قابلة للتحلل الحيوي بمجموعة رأس أمين مركزية قابلة للتأين، مما يمنحها هندسة جزيئية مخروطية الشكل تسهل زعزعة استقرار الغشاء الاندوسومي. في تركيبات LNP، يتم دمج ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) مع DSPC والكوليسترول وPEG-lipid (ALC-0159) بنسبة مولية تبلغ 46.3:9.4:42.7:1.6 لإنتاج اللقاح التجاري.
|
المعلمة |
مواصفة |
|
اسم المنتج |
((4-هيدروكسي بوتيل) أزانيدييل) مكرر (هكسان-6،1-دييل) مكرر (2-هكسيلديكانوات) |
|
رقم كاس |
2036272-55-4 |
|
الصيغة الجزيئية |
C₄₈H₉₅NO₅ |
|
الوزن الجزيئي |
766.27 جرام/مول |
|
مظهر |
عديم اللون إلى سائل مصفر |
|
نقطة الغليان |
760.6 ± 55.0 درجة مئوية عند 760 ملم زئبقي (متوقع) |
|
كثافة |
0.919 ± 0.06 جم / سم مكعب (متوقع) |
|
الذوبان |
[دمس]: 50 ملغ/مل؛ الإيثانول: 80-100 ملجم/مل؛ الكلوروفورم: 50 ملغم/مل |
|
حالة التخزين |
2-8 درجة مئوية، بعيدا عن الضوء |
|
pKa |
15.11 ± 0.01 |
((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) هو واحد من ثلاثة دهون كاتيونية قابلة للتأين فقط موجودة حاليًا في منتجات RNA العلاجية المعتمدة سريريًا، وتعمل كمكون دهني وظيفي قابل للتأين في لقاح Pfizer/BioNTech BNT162b2 (Comirnaty®) SARS-CoV-2 mRNA. إن سلامته وفعاليته المثبتة في مليارات الجرعات المعطاة تؤكد صحة أدائه لتوصيل mRNA.
تكون مجموعة الأمين الثالثي في ((4-هيدروكسي بوتيل) أزانيدييل) مكرر (هكسان-6،1-دييل) مكرر (2-هكسيلديكانوات) محايدة عند الرقم الهيدروجيني الفسيولوجي، مما يقلل من السمية غير المحددة، ولكنها تصبح مشحونة بشكل إيجابي في الإندوسومات الحمضية (الرقم الهيدروجيني ~ 5.0-6.5). يؤدي هذا البروتون المعتمد على الرقم الهيدروجيني إلى زعزعة استقرار الغشاء الاندوسومال، مما يتيح إطلاقًا فعالًا للخلايا العصارية لحمولات الحمض النووي المغلفة.
ذيول الألكيل الأربعة المتفرعة المرتبطة عبر روابط إستر بمجموعة رأس أمين مركزية قابلة للتأين في ((4-هيدروكسي بوتيل) أزانيدييل) مكرر (هكسان-6،1-دييل) مكرر (2-هكسيلديكانوات) تخلق هندسة جزيئية مخروطية الشكل. يعزز هذا الشكل تكوين مراحل سداسية معكوسة (H₂) داخل الأغشية الاندوسومية - وهي ميزة هيكلية ترتبط مباشرة مع تعزيز الهروب الاندوسومالي وفعالية ترنسفكأيشن.
إلى جانب لقاحات SARS-CoV-2، تم استخدام ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) بنجاح في الدراسات قبل السريرية للقاحات الأنفلونزا mRNA، ولقاحات السرطان الشخصية، وتطبيقات العلاج الجيني. أداءه المعتمد عبر حمولات الحمض النووي المتنوعة (mRNA، saRNA، circRNA، siRNA) يجعله دهنًا مؤينًا مفضلاً لعلاجات LNP من الجيل التالي.
توفر Cosperpharm ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) مع التوصيف التحليلي الكامل - بما في ذلك نقاء HPLC، و¹H NMR، وMS، ومحتوى الماء، وتحليل المذيبات المتبقية. تتوفر حزم التوثيق الجاهزة لـ DMF وملخصات الاستقرار واتفاقيات الجودة المخصصة لدعم ملفات IND أو NDA أو ANDA الخاصة بك.
تم وصف تخليق ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) (ALC-0315) في الأدبيات، وتم مؤخرًا اقتراح طريق مبسط من خطوتين للتصنيع الاقتصادي.
يتفاعل حمض 2-هيكسيلديكانويك مع زيادة قدرها أربعة أضعاف من 1,6-ثنائي بروموهكسان في DMF في وجود البوتاس (K₂CO₃). يتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ثلاثة أيام. يتم عزل منتج تفاعل التكثيف بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام السيليكا بإنتاجية 85%. معدل استرداد ثنائي بروموهكسان هو 52%.
يتم بعد ذلك تفاعل وسيط إستر بروموألكيل مع 4-أمينوبوتانول في وجود عامل اختزال (على سبيل المثال، ثلاثي أسيتوكسي بوروهيدريد الصوديوم) لتكوين بنية الأمين الثالثي النهائية. تتم تنقية المنتج المستهدف بواسطة تحليل كروماتوجرافي على عمود هلام السيليكا باستخدام تدرج الميثانول في كلوريد الميثيلين للحصول على ALC-0315.
تخضع كل دفعة إلى:
● كروماتوغرافيا الغاز (GC) - النقاء ≥97.0%
● المعايرة غير المائية - النقاء ≥97.0%
● معامل الانكسار – التحليل التأكيدي
● ¹H NMR – التحقق الهيكلي
● المظهر - سائل شفاف عديم اللون إلى أصفر فاتح إلى برتقالي فاتح
شهادة توثيق البرامج الشاملة وصحيفة بيانات سلامة المواد (مع معلومات GHS الكاملة) وشهادة المنشأ تصاحب كل شحنة.
هل أنت مستعد لتأمين إمداداتك من ALC-0315 لتطوير لقاح mRNA أو التصنيع التجاري؟ تقدم Cosperpharm جودة متسقة ووثائق جاهزة للتنظيم وأحجام مرنة بدءًا من البحث والتطوير وحتى النطاق التجاري. اتصل بفريقنا اليوم لمناقشة متطلباتك أو طلب عرض أسعار أو تحديد موعد لاستشارة فنية.
عنوان
رقم 2 طريق يانغقوانغ الثالث، حديقة دوداو الصناعية للدورة الكيميائية، مدينة جينغمن، مقاطعة هوبي، الصين
هاتف
بريد إلكتروني
![1-[2,3-مكرر[(9Z,12Z)-أوكتاديكا-9,12-ديان-1-يلوكسي]بروبيل]بيروليدين](/upload/8820/1-2-3-bis-9z-12z-octadeca-9-12-dien-1-yloxy-propyl-pyrrolidine-349384.webp "1-[2,3-مكرر[(9Z,12Z)-أوكتاديكا-9,12-ديان-1-يلوكسي]بروبيل]بيروليدين")
![1,2,4-تريازولو[4,3-أ]بيريدين-3(2H)-واحد](/upload/8820/1-2-4-triazolo-4-3-a-pyridin-3-2h-one-440735.webp "1,2,4-تريازولو[4,3-أ]بيريدين-3(2H)-واحد")
